Hjärnbestrålning och tremelimumab vid metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Diagnos av CNS-metastaser för vilka SRS eller WBRT är indicerat, enligt bedömning av strålningsonkolog
• 18 år och äldre vid tidpunkten för samtycke
• Skriftligt informerat samtycke och tillstånd erhållits från försökspersonen/HIPAA-utnämnd juridiskt ombud innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
• ECOG-prestanda på 0-2 med förväntad livslängd på ≥12 veckor
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer som är HER2-positiv (3+ av IHC och/eller >2,0 av FISH) om samtidig HER2-riktad behandling planeras;
• Icke-CNS-progression av sjukdom som bedömts av utredaren/behandlande läkare, för vilken en förändring av systemisk terapi är planerad ELLER uppnående av stabil eller responsiv icke-CNS-sjukdom för vilken en semester från den nuvarande systemiska terapin är planerad, enligt bedömningen av utredare/behandlande läkare.
• Mätbar icke-CNS-sjukdom, definierad av RECIST1.1-kriterier
• Återhämtat från alla toxiciteter associerade med tidigare behandling, till acceptabel baslinjestatus eller grad 1 eller lägre (för laboratorietoxicitet se nedan gränsvärden för inkludering), förutom toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk, såsom alopeci eller vitiligo. Perifer neuropati måste vara grad 2 eller lägre
• Tillräcklig organ- och märgfunktion, enligt definitionen nedan:
• trombocyter ≥ 75x 103/μL;
• absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 000/μL;
• hemoglobin > 9,0 g/dL;
• total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (övre normalgräns) utom patient med dokumenterat Gilberts syndrom (≤5 x ULN) eller levermetastaser, som måste ha ett baseline totalt bilirubin ≤3,0 mg/dL;
• ASAT och ALAT ≤ 3 x ULN, såvida de inte är associerade med lever- och gallmetastaser, i så fall ≤5 x ULN
• serumkreatinin ≤ 2 mg/dL (eller glomerulär filtrationshastighet ≥ 50 ml/min, bestämt av Cockcroft-Gault-ekvationen);
• Negativa hepatit B serologiska tester. Om positiva resultat inte tyder på aktiv eller kronisk infektion, kan försökspersonerna gå in i studien efter utredarens gottfinnande
• Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod före den första dosen av prövningsprodukten och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 6 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten. ; upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla preventivmetoder. De måste också avstå från äggcellsdonation i 6 månader efter den sista dosen av undersökningsprodukten;
• Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala (definierad som 12 månader utan mens utan en alternativ medicinsk orsak);
• En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. De acceptabla preventivmetoderna
• Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod från dag 1 till 90 efter sista dosen. Dessutom måste de avstå från spermiedonation i 90 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten
• LVEF ≥50 % för patienter som skrivs in i den HER2-riktade terapiarmen
• Villig att försöka en baslinje tumörbiopsiprocedur

Exklusions kriterier:

• CNS-komplikationer för vilka akut neurokirurgisk ingrepp är indicerad (t.ex. resektion, shuntplacering)
• Kända leptomeningeala metastaser som inte är mottagliga för strålbehandling. Patienter som får strålbehandling för leptomeningeala metastaser är berättigade
• Mottagit någon tidigare monoklonal antikropp mot CTLA-4, programmerad celldöd 1 (PD1) eller programmerad celldöd 1 ligand 1 (PD-L1)
• Personer med en historia av överkänslighet mot föreningar med liknande biologisk sammansättning som tremelimumab eller någon beståndsdel i produkten
• Patienter med en historia av överkänslighet mot föreningar med liknande biologisk sammansättning som durvalumab eller någon beståndsdel i produkten;
• Patienter som av någon anledning inte kan få MRT (t.ex. på grund av pacemaker, ferromagnetiska implantat, klaustrofobi, extrem fetma)
• Samtidig inskrivning i en annan terapeutisk klinisk studie eller mottagande av en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna (deltagande i en studies överlevnadsuppföljningsperiod är inte ett uteslutningskriterium)
• Medicinska tillstånd (bortsett från nydiagnostiserade hjärnmetastaser) för vilka kronisk användning av kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel är indicerad. Obs: inhalerade och topikala steroider är tillåtna
• Användning av immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Följande är undantag från detta kriterium: Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion); systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. CT-skanning premedicinering).
• Försökspersoner ska inte vaccineras med levande försvagade vacciner inom en månad innan behandling med tremelimumab påbörjas
• Varje tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat
• Alla allvarliga okontrollerade medicinska störningar eller aktiva infektioner som skulle försämra försökspersonens förmåga att få prövningsprodukt, såsom tillstånd associerade med frekvent diarré
• Aktiv eller historia av autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. kolit, Crohns), divertikulit (med undantag för divertikulos), irritabel tarmsjukdom, celiaki eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd associerade med diarré. Aktiv eller anamnes på systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatosis, sarkoidossyndrom, Addisons sjukdom, multipel skleros, Graves sjukdom, Hashimotos tyreoidit, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast 5 år kan inkluderas efter samråd med studieläkaren. Observera: följande är undantag från detta kriterium: Vitiligo eller alopeci; patienter med hypotyreos (dvs. efter Hashimoto-syndrom) stabil på hormonersättning; varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi; patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet;
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericas Correction;
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsad till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré, aktiv magsårsjukdom eller gastrit och aktiv blödningsdiateser;
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos;
• Historik av allogen organtransplantation;
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Ingen aktiv, andra potentiellt livshotande cancer. Ingen historia av annan primär malignitet förutom; malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall; adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom; adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom;
• Gravid eller ammar vid tidpunkten för samtycke
• Alla villkor som skulle förbjuda förståelse eller återgivande av information och samtycke och efterlevnad av kraven i detta protokoll
• Känd positiv för HIV, kronisk eller aktiv hepatit B eller C
• Patienten kan inte få IV-kontrast
• Neuroimaging bevis på mittlinjeförskjutning
• Större kirurgiska ingrepp, enligt definitionen av utredaren, inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi eller isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt.