Облучение головного мозга и тремелимумаб при метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

• Диагноз метастазов в ЦНС, для которых показаны SRS или WBRT, согласно оценке онколога-радиолога
• Возраст 18 лет и старше на момент согласия
• Письменное информированное согласие и разрешение, полученные от субъекта / законного представителя, назначенного HIPAA, до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Показатели ECOG 0-2 с ожидаемой продолжительностью жизни ≥12 недель
• Гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный HER2-положительный рак молочной железы (3+ по IHC и/или >2,0 по FISH), если планируется сопутствующая HER2-направленная терапия;
• Прогрессирование заболевания, не связанного с ЦНС, по оценке исследователя/лечащего врача, для которого планируется изменение системной терапии ИЛИ достижение стабильного или поддающегося лечению заболевания, не связанного с ЦНС, для которого планируется отказ от текущей системной терапии, по оценке исследователь/лечащий врач.
• Поддающееся измерению заболевание, не связанное с ЦНС, определяемое критериями RECIST1.1.
• Восстановление от всех видов токсичности, связанных с предшествующим лечением, до приемлемого исходного состояния или степени 1 или ниже (лабораторные данные о токсичности см. ниже для включения), за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности, такой как алопеция или витилиго. Периферическая невропатия должна быть степени 2 или ниже.
• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:
• тромбоциты ≥ 75x 103/мкл;
• абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл;
• гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
• общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (верхний предел нормы), за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера (≤5 x ВГН) или метастазами в печени, у которых исходный уровень общего билирубина должен быть ≤3,0 мг/дл;
• АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН, если они не связаны с гепатобилиарными метастазами, в этом случае ≤ 5 х ВГН
• креатинин сыворотки ≤ 2 мг/дл (или скорость клубочковой фильтрации ≥ 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта);
• Отрицательные серологические тесты на гепатит В. Если положительные результаты не свидетельствуют об активной или хронической инфекции, субъекты могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя.
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции до первой дозы исследуемого продукта и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта. ; прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Они также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта;
• Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т.е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или находящиеся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины);
• Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Допустимые методы контрацепции
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции с 1 по 90 день после последней дозы. Кроме того, они должны воздерживаться от донорства спермы в течение 90 дней после последней дозы исследуемого продукта.
• ФВ ЛЖ ≥50% для пациентов, включенных в группу направленной терапии HER2.
• Готовы попробовать базовую процедуру биопсии опухоли

Критерий исключения:

• Осложнения со стороны ЦНС, при которых показано срочное нейрохирургическое вмешательство (например, резекция, установка шунта)
• Известны лептоменингеальные метастазы, не поддающиеся лучевой терапии. Пациенты, получающие лучевую терапию по поводу лептоменингеальных метастазов, имеют право
• Получил любое предшествующее моноклональное антитело против CTLA-4, запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) или лиганда 1 запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1)
• Субъекты с повышенной чувствительностью к соединениям, аналогичным биологическому составу, тремелимумабу или любому компоненту продукта в анамнезе.
• Субъекты с историей гиперчувствительности к соединениям, аналогичным биологическому составу дурвалумабу или любому компоненту продукта;
• Пациенты, которым невозможно пройти МРТ по какой-либо причине (например, из-за кардиостимулятора, ферромагнитных имплантатов, клаустрофобии, сильного ожирения)
• Одновременная регистрация в другом терапевтическом клиническом исследовании или получение исследуемого продукта в течение последних 4 недель (участие в периоде наблюдения за выживаемостью в исследовании не является критерием исключения)
• Медицинские состояния (кроме недавно диагностированных метастазов в головной мозг), при которых показано постоянное использование кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Примечание: разрешены ингаляционные и местные стероиды.
• Использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Исключениями из этого критерия являются: интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция); системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента; стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация КТ).
• Субъектов не следует вакцинировать живыми аттенуированными вакцинами в течение одного месяца до начала лечения тремелимумабом.
• Любое условие, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
• Любое серьезное неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые могут повлиять на способность субъекта получать исследуемый продукт, например состояния, связанные с частой диареей.
• Наличие или наличие в анамнезе аутоиммунных или воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит, болезнь Крона), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), раздражение кишечника, целиакию или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей. Активная или история системной красной волчанки или гранулематоза Вегенера, синдрома саркоидоза, болезни Аддисона, рассеянного склероза, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, ревматоидного артрита, гипофизита, увеита и т. д. Могут быть включены пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет, но только после консультации с врачом-исследователем. Примечание: исключениями из этого критерия являются: витилиго или алопеция; пациенты с гипотиреозом (т. после синдрома Хашимото) стабилен при заместительной гормональной терапии; любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии; пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой;
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредерики;
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, активной язвенной болезнью или гастритом и активными геморрагическими диатезами;
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза;
• История аллогенной трансплантации органов;
• История лептоменингеального карциноматоза
• Нет активного, второго потенциально опасного для жизни рака. Отсутствие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением; злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива; адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания; адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания;
• Беременность или кормление грудью на момент согласия
• Любое условие, которое запрещает понимание или предоставление информации, а также согласие и соблюдение требований настоящего протокола.
• Известный положительный результат на ВИЧ, хронический или активный гепатит B или C
• Пациент не может получить внутривенное введение контраста
• Нейровизуализационные доказательства смещения срединной линии
• Серьезная хирургическая процедура, определенная исследователем, в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия или изолированные поражения в паллиативных целях допустимы.