Irradiazione cerebrale e tremelimumab nel carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di metastasi del SNC per le quali è indicato SRS o WBRT, come determinato dalla valutazione del radioterapista
• Età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso
• Consenso informato scritto e autorizzazione ottenuti dal soggetto/rappresentante legale nominato dall'HIPAA prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Prestazioni ECOG di 0-2 con aspettativa di vita prevista di ≥12 settimane
• Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente che è HER2-positivo (3+ per IHC e/o >2,0 per FISH) se è pianificata una terapia concomitante diretta a HER2;
• Progressione della malattia non a carico del SNC valutata dallo sperimentatore/medico curante, per la quale è pianificata una modifica della terapia sistemica OPPURE raggiungimento di una malattia non a carico del SNC stabile o reattiva per la quale è pianificata una sospensione dall'attuale terapia sistemica, come valutato dal ricercatore/medico curante.
• Malattia non-SNC misurabile, definita dai criteri RECIST1.1
• Recupero da tutte le tossicità associate al trattamento precedente, a uno stato basale accettabile o di grado 1 o inferiore (per le tossicità di laboratorio vedere i limiti di inclusione di seguito), ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza, come alopecia o vitiligine. La neuropatia periferica deve essere di grado 2 o inferiore
• Adeguata funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito:
• piastrine ≥ 75x 103/μL;
• conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/μL;
• emoglobina ≥ 9,0 g/dL;
• bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (limite superiore della norma) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert documentata (≤5 x ULN) o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale ≤3,0 mg/dL;
• AST e ALT ≤ 3 x ULN, a meno che non siano associate a metastasi epatobiliari, in tal caso ≤5 x ULN
• creatinina sierica ≤ 2 mg/dL (o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 50 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault);
• Test sierologici per epatite B negativi. Se i risultati positivi non sono indicativi di infezione attiva o cronica, i soggetti possono entrare nello studio a discrezione dello sperimentatore
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima della prima dose del prodotto sperimentale e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale ; la cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Devono inoltre astenersi dalla donazione di ovuli per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale;
• Le femmine in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa);
• Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. I metodi accettabili di contraccezione
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal giorno 1 al giorno 90 dopo l'ultima dose. Inoltre, devono astenersi dalla donazione di sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• LVEF ≥50% per le pazienti arruolate nel braccio di terapia diretta HER2
• Disposto a tentare una procedura di biopsia del tumore di base

Criteri di esclusione:

• Complicanze del sistema nervoso centrale per le quali è indicato un intervento neurochirurgico urgente (ad es. resezione, posizionamento di uno shunt)
• Metastasi leptomeningee note non suscettibili di radioterapia. Sono ammissibili i pazienti sottoposti a radioterapia per metastasi leptomeningee
• Ricevuto qualsiasi precedente anticorpo monoclonale contro CTLA-4, morte cellulare programmata 1 (PD1) o morte cellulare programmata 1 ligando 1 (PD-L1)
• Soggetti con una storia di ipersensibilità a composti di composizione biologica simile a tremelimumab o a qualsiasi componente del prodotto
• Soggetti con una storia di ipersensibilità a composti di composizione biologica simile a durvalumab o qualsiasi componente del prodotto;
• Pazienti impossibilitati a ottenere la risonanza magnetica per qualsiasi motivo (ad esempio, a causa di pacemaker, impianti ferromagnetici, claustrofobia, obesità estrema)
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico terapeutico o ricevimento di un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane (la partecipazione al periodo di follow-up di sopravvivenza di uno studio non è un criterio di esclusione)
• Condizioni mediche (a parte le metastasi cerebrali di nuova diagnosi) per le quali è indicato l'uso cronico di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori. Nota: sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici
• Uso di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: steroidi intranasali, per via inalatoria, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare); corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente; steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC).
• I soggetti non devono essere vaccinati con vaccini vivi attenuati entro un mese prima dell'inizio del trattamento con tremelimumab
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio
• Qualsiasi grave disturbo medico incontrollato o infezione attiva che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere il prodotto sperimentale, come le condizioni associate a diarrea frequente
• Attivo o anamnesi di disturbi autoimmuni o infiammatori, tra cui malattia infiammatoria intestinale (ad esempio colite, morbo di Crohn), diverticolite (ad eccezione della diverticolosi), malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea. Attivo o anamnesi di lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegener, sindrome di sarcoidosi, morbo di Addison, sclerosi multipla, morbo di Graves, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc. Possono essere inclusi pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio. Nota: le seguenti sono eccezioni a questo criterio: vitiligine o alopecia; pazienti con ipotiroidismo (es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale; qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica; pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta;
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frederica;
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, ulcera peptica attiva o gastrite e diatesi emorragica attiva;
• Anamnesi nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi;
• Storia del trapianto d'organo allogenico;
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Nessun cancro attivo, secondo potenzialmente pericoloso per la vita. Nessuna storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di; tumore maligno trattato con intento curativo e nessuna malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e di basso rischio potenziale di recidiva; cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia; carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia;
• Gravidanza o allattamento al momento del consenso
• Qualsiasi condizione che vieterebbe la comprensione o la resa di informazioni e consenso e il rispetto dei requisiti del presente protocollo
• Noto positivo per HIV, epatite cronica o attiva B o C
• Il paziente non è in grado di ricevere contrasto IV
• Prove di neuroimaging dello spostamento della linea mediana
• - Procedura chirurgica maggiore, come definita dallo sperimentatore, entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale o le lesioni isolate a scopo palliativo sono accettabili.