Hirnbestrahlung und Tremelimumab bei metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Diagnose von ZNS-Metastasen, bei denen SRS oder WBRT indiziert ist, anhand der Beurteilung durch einen Radioonkologen
• Zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 18 Jahre alt
• Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, wird eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung des Probanden bzw. des von der HIPAA ernannten gesetzlichen Vertreters eingeholt
• ECOG-Leistung von 0-2 mit voraussichtlicher Lebenserwartung von ≥12 Wochen
• Histologisch oder zytologisch bestätigter invasiver Brustkrebs, der HER2-positiv ist (3+ nach IHC und/oder >2,0 nach FISH), wenn gleichzeitig eine HER2-gerichtete Therapie geplant ist;
• Nicht-ZNS-Fortschreiten der Erkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes/behandelnden Arztes, für den eine Änderung der systemischen Therapie geplant ist ODER Erreichen einer stabilen oder ansprechenden nicht-ZNS-Erkrankung, für die nach Einschätzung des Prüfarztes/behandelnden Arztes eine Auszeit von der aktuellen systemischen Therapie geplant ist Prüfer/behandelnder Arzt.
• Messbare Nicht-ZNS-Erkrankung, definiert durch RECIST1.1-Kriterien
• Von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung genesen, bis auf einen akzeptablen Ausgangsstatus oder Grad 1 oder weniger (für Labortoxizitäten siehe unten Einschlussgrenzen), mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden, wie z. B. Alopezie oder Vitiligo. Die periphere Neuropathie muss Grad 2 oder niedriger sein
• Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, wie unten definiert:
• Blutplättchen ≥ 75x 103/μL;
• absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/μL;
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts), außer bei Personen mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (≤ 5 x ULN) oder Lebermetastasen, die einen Gesamtbilirubin-Ausgangswert von ≤ 3,0 mg/dl haben müssen;
• AST und ALT ≤ 3 x ULN, sofern nicht mit hepatobiliären Metastasen verbunden, in diesem Fall ≤ 5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 2 mg/dl (oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung);
• Negative serologische Hepatitis-B-Tests. Wenn positive Ergebnisse nicht auf eine aktive oder chronische Infektion hinweisen, können die Probanden nach Ermessen des Prüfarztes an der Studie teilnehmen
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen noch 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden ; Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Außerdem müssen sie 6 Monate lang nach der letzten Dosis des Prüfpräparats auf die Spende von Eizellen verzichten;
• Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (z. B. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache);
• Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Die akzeptablen Verhütungsmethoden
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom ersten Tag bis zum 90. Tag nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Darüber hinaus müssen sie 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats auf eine Samenspende verzichten
• LVEF ≥50 % für Patienten, die in den HER2-gerichteten Therapiearm aufgenommen werden
• Bereit, eine Basistumorbiopsie durchzuführen

Ausschlusskriterien:

• ZNS-Komplikationen, bei denen ein dringender neurochirurgischer Eingriff angezeigt ist (z. B. Resektion, Shunt-Platzierung)
• Bekannte leptomeningeale Metastasen, die einer Strahlentherapie nicht zugänglich sind. Geeignet sind Patienten, die eine Strahlentherapie gegen leptomeningeale Metastasen erhalten
• Sie haben zuvor einen monoklonalen Antikörper gegen CTLA-4, den programmierten Zelltod 1 (PD1) oder den programmierten Zelltod 1 Ligand 1 (PD-L1) erhalten.
• Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie Tremelimumab oder einem der Bestandteile des Produkts
• Personen mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie Durvalumab oder einem Bestandteil des Produkts;
• Patienten, die aus irgendeinem Grund kein MRT durchführen können (z. B. aufgrund von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten, Klaustrophobie, extremer Fettleibigkeit)
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere therapeutische klinische Studie oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb der letzten 4 Wochen (die Teilnahme an der Überlebensnachbeobachtungszeit einer Studie ist kein Ausschlusskriterium)
• Erkrankungen (außer neu diagnostizierten Hirnmetastasen), bei denen die chronische Einnahme von Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten angezeigt ist. Hinweis: Inhalative und topische Steroide sind erlaubt
• Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion); systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen; Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Scan-Prämedikation).
• Die Probanden sollten nicht innerhalb eines Monats vor Beginn der Tremelimumab-Behandlung mit attenuierten Lebendimpfstoffen geimpft werden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Jede schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die die Fähigkeit des Probanden, das Prüfpräparat zu erhalten, beeinträchtigen würde, wie z. B. Erkrankungen, die mit häufigem Durchfall einhergehen
• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Kolitis, Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), Reizdarmerkrankungen, Zöliakie oder anderen schwerwiegenden chronischen Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen. Aktiver oder früherer systemischer Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose, Sarkoidose-Syndrom, Morbus Addison, Multiple Sklerose, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt. Hinweis: Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Vitiligo oder Alopezie; Patienten mit Hypothyreose (d. h. nach Hashimoto-Syndrom) stabil bei Hormonersatz; jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf; Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden kann;
• Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frederica-Korrektur;
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall, aktive Magengeschwüre oder Gastritis und aktive Blutungsdiathesen;
• Bekannte Vorgeschichte früherer klinischer Diagnosen von Tuberkulose;
• Geschichte einer allogenen Organtransplantation;
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
• Kein aktiver, zweiter potenziell lebensbedrohlicher Krebs. Keine Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer; Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und keine bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis aufweist und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist; angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung; adäquat behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung;
• Zum Zeitpunkt der Einwilligung schwanger oder stillend
• Jede Bedingung, die das Verständnis oder die Bereitstellung von Informationen und die Einwilligung sowie die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verbieten würde
• Bekanntermaßen positiv auf HIV, chronische oder aktive Hepatitis B oder C
• Der Patient kann kein intravenöses Kontrastmittel erhalten
• Neuroimaging-Nachweis einer Mittellinienverschiebung
• Größerer chirurgischer Eingriff gemäß Definition des Prüfarztes innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Lokale Operationen oder isolierte Läsionen für palliative Zwecke sind akzeptabel.