Napromienianie mózgu i tremelimumab w raku piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie przerzutów do OUN, dla których wskazane jest SRS lub WBRT, zgodnie z oceną radiologa onkologa
• Wiek 18 lat i więcej w momencie wyrażenia zgody
• Pisemna świadoma zgoda i upoważnienie uzyskane od uczestnika/przedstawiciela prawnego wyznaczonego przez HIPAA przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Wydajność ECOG 0-2 z przewidywaną długością życia ≥12 tygodni
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie inwazyjny rak piersi z HER2-dodatnim (3+ wg IHC i/lub >2,0 wg FISH), jeśli planowane jest jednoczesne leczenie ukierunkowane na HER2;
• Progresja choroby poza OUN w ocenie badacza/lekarza prowadzącego, w przypadku której planowana jest zmiana leczenia systemowego LUB osiągnięcie stabilnej lub odpowiadającej na leczenie choroby poza OUN, w przypadku której planowane jest przerwanie dotychczasowego leczenia systemowego, zgodnie z oceną badacz/lekarz prowadzący.
• Mierzalna choroba niezwiązana z OUN, zdefiniowana według kryteriów RECIST1.1
• Wyzdrowienie ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem do akceptowalnego stanu wyjściowego lub stopnia 1 lub niższego (dla toksyczności laboratoryjnej patrz poniżej limity włączenia), z wyjątkiem toksyczności nieuważanej za zagrożenie dla bezpieczeństwa, takiej jak łysienie lub bielactwo. Neuropatia obwodowa musi mieć stopień 2 lub niższy
• Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższą definicją:
• płytki krwi ≥ 75 x 103/μl;
• bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/μl;
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
• bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (górna granica normy) z wyjątkiem osób z udokumentowanym zespołem Gilberta (≤5 x GGN) lub przerzutami do wątroby, u których wyjściowe stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤3,0 mg/dl;
• AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN, o ile nie są związane z przerzutami do wątroby i dróg żółciowych, w takim przypadku ≤5 x GGN
• stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 mg/dl (lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 50 ml/min, określony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta);
• Negatywne testy serologiczne zapalenia wątroby typu B. Jeśli pozytywne wyniki nie wskazują na aktywną lub przewlekłą infekcję, osoby badane mogą przystąpić do badania według uznania badacza
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przed pierwszą dawką badanego produktu i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu ; zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Muszą również powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu;
• Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej);
• Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Dopuszczalne metody antykoncepcji
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od 1. do 90. dnia po przyjęciu ostatniej dawki. Ponadto muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu
• LVEF ≥50% u pacjentów włączonych do ramienia terapii ukierunkowanej na HER2
• Chęć podjęcia próby podstawowej procedury biopsji guza

Kryteria wyłączenia:

• Powikłania OUN, dla których wskazana jest pilna interwencja neurochirurgiczna (np. resekcja, założenie zastawki)
• Znane przerzuty do opon mózgowych nienadające się do radioterapii. Kwalifikują się pacjenci poddawani radioterapii z powodu przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych
• Otrzymał jakiekolwiek wcześniejsze przeciwciało monoklonalne przeciwko CTLA-4, programowanej śmierci komórki 1 (PD1) lub programowanej śmierci komórki 1 ligand 1 (PD-L1)
• Pacjenci z nadwrażliwością w wywiadzie na związki o składzie biologicznym podobnym do tremelimumabu lub któregokolwiek składnika produktu
• Osoby z historią nadwrażliwości na związki o składzie biologicznym podobnym do durwalumabu lub którykolwiek składnik produktu;
• Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie mogą wykonać badania MRI (np. z powodu rozrusznika serca, implantów ferromagnetycznych, klaustrofobii, skrajnej otyłości)
• Równoczesne włączenie do innego terapeutycznego badania klinicznego lub otrzymanie badanego produktu w ciągu ostatnich 4 tygodni (uczestnictwo w okresie obserwacji przeżycia w badaniu nie jest kryterium wykluczenia)
• Stany chorobowe (oprócz nowo zdiagnozowanych przerzutów do mózgu), w których wskazane jest przewlekłe stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Uwaga: dozwolone są sterydy wziewne i miejscowe
• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wyjątkami od tego kryterium są: donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe); ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika; steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
• Pacjentów nie należy szczepić żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego miesiąca przed rozpoczęciem leczenia tremelimumabem
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badań
• Jakiekolwiek poważne niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które mogłyby zaburzyć zdolność pacjenta do przyjmowania badanego produktu, takie jak stany związane z częstymi biegunkami
• Czynne lub w przeszłości choroby autoimmunologiczne lub zapalne, w tym choroby zapalne jelit (np. zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków (z wyjątkiem uchyłkowatości), choroba jelita drażliwego, celiakia lub inne poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką. Czynna lub przebyta toczeń rumieniowaty układowy lub ziarniniakowatość Wegenera, zespół sarkoidozy, choroba Addisona, stwardnienie rozsiane, choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. Uwaga: wyjątkami od tego kryterium są: bielactwo lub łysienie; pacjenci z niedoczynnością tarczycy (tj. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii zastępczej; każda przewlekła choroba skóry niewymagająca terapii ogólnoustrojowej; pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą;
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Frederiki;
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka oraz czynna skaza krwotoczna;
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy;
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów;
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Brak aktywnego, drugiego potencjalnie zagrażającego życiu raka. Brak historii innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem; nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjale ryzyka nawrotu; odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby; odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby;
• Ciąża lub karmienie piersią w momencie wyrażenia zgody
• Wszelkie warunki, które uniemożliwiałyby zrozumienie lub przekazanie informacji i zgody oraz zgodność z wymaganiami niniejszego protokołu
• Znany pozytywny wynik na obecność wirusa HIV, przewlekłego lub czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
• Pacjent nie może otrzymać kontrastu dożylnego
• Neuroobrazowe dowody przesunięcia linii środkowej
• Poważny zabieg chirurgiczny, określony przez badacza, w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja lub izolowane zmiany w celach paliatywnych.