Irradiación cerebral y tremelimumab en el cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de metástasis del SNC para las que está indicado SRS o WBRT, según lo determinado por la evaluación del oncólogo radioterápico
• 18 años o más en el momento del consentimiento
• Consentimiento informado por escrito y autorización obtenida del sujeto/representante legal designado por HIPAA antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Desempeño ECOG de 0-2 con expectativa de vida anticipada de ≥12 semanas
• Cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente que es HER2 positivo (3+ por IHC y/o >2.0 por FISH) si se planea una terapia simultánea dirigida a HER2;
• Progresión de la enfermedad fuera del SNC evaluada por el investigador/médico tratante, para la cual se planifica un cambio en el tratamiento sistémico O consecución de una enfermedad fuera del SNC estable o con respuesta para la cual se planifica una interrupción del tratamiento sistémico actual, según la evaluación del investigador/médico tratante.
• Enfermedad medible fuera del SNC, definida por los criterios RECIST1.1
• Recuperado de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo, a un estado inicial aceptable o grado 1 o menos (para las toxicidades de laboratorio, consulte los límites de inclusión a continuación), excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad, como la alopecia o el vitíligo. La neuropatía periférica debe ser de grado 2 o menos
• Función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:
• plaquetas ≥ 75x 103/μL;
• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL;
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
• bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (límite superior de lo normal) excepto sujetos con síndrome de Gilbert documentado (≤5 x ULN) o metástasis hepática, que deben tener una bilirrubina total inicial ≤3,0 mg/dL;
• AST y ALT ≤ 3 x ULN, a menos que se asocie con metástasis hepatobiliares, en ese caso ≤ 5 x ULN
• creatinina sérica ≤ 2 mg/dl (o tasa de filtración glomerular ≥ 50 ml/min determinada por la ecuación de Cockcroft-Gault);
• Pruebas serológicas de hepatitis B negativas. Si los resultados positivos no son indicativos de infección activa o crónica, los sujetos pueden ingresar al estudio a discreción del investigador.
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo antes de la primera dosis del producto en investigación y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 6 meses después de la dosis final del producto en investigación. ; el cese de la anticoncepción después de este punto debe ser discutido con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. También deben abstenerse de donar óvulos durante los 6 meses posteriores a la dosis final del producto en investigación;
• Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa);
• Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente. Los métodos aceptables de anticoncepción
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el Día 1 hasta el Día 90 después de la última dosis. Además, deben abstenerse de donar esperma durante los 90 días posteriores a la dosis final del producto en investigación.
• FEVI ≥50 % para pacientes inscritas en el brazo de terapia dirigida a HER2
• Dispuesto a intentar un procedimiento de biopsia tumoral inicial

Criterio de exclusión:

• Complicaciones del SNC para las que está indicada una intervención neuroquirúrgica urgente (p. ej., resección, colocación de una derivación)
• Metástasis leptomeníngeas conocidas no susceptibles de radioterapia. Los pacientes que reciben radioterapia por metástasis leptomeníngeas son elegibles
• Recibió cualquier anticuerpo monoclonal previo contra CTLA-4, muerte celular programada 1 (PD1) o muerte celular programada 1 ligando 1 (PD-L1)
• Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a compuestos de composición biológica similar a tremelimumab o cualquier componente del producto
• Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a compuestos de composición biológica similar a durvalumab o cualquier componente del producto;
• Pacientes que no pueden obtener una resonancia magnética por cualquier motivo (p. ej., debido a un marcapasos, implantes ferromagnéticos, claustrofobia, obesidad extrema)
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico terapéutico o recepción de un producto en investigación en las últimas 4 semanas (la participación en el período de seguimiento de supervivencia de un estudio no es un criterio de exclusión)
• Condiciones médicas (aparte de las metástasis cerebrales recién diagnosticadas) para las cuales está indicado el uso crónico de corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores. Nota: se permiten esteroides inhalados y tópicos
• Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Las siguientes son excepciones a este criterio: esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular); corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente; esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada).
• Los sujetos no deben vacunarse con vacunas vivas atenuadas en el mes anterior al inicio del tratamiento con tremelimumab.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
• Cualquier trastorno médico grave no controlado o infección activa que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir el producto en investigación, como afecciones asociadas con diarrea frecuente.
• Activo o antecedentes de trastornos autoinmunes o inflamatorios, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, colitis, enfermedad de Crohn), diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea. Lupus eritematoso sistémico activo o con antecedentes de granulomatosis de Wegener, síndrome de sarcoidosis, enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio. Nota: las siguientes son excepciones a este criterio: Vitíligo o alopecia; pacientes con hipotiroidismo (es decir, después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal; cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica; pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta;
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frederica;
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, úlcera péptica activa o gastritis y diátesis hemorrágica activa;
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis;
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos;
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Ningún cáncer activo, segundo cáncer potencialmente mortal. Sin antecedentes de otra neoplasia maligna primaria a excepción de; malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia; cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad; carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad;
• Embarazada o en periodo de lactancia en el momento del consentimiento
• Cualquier condición que prohíba la comprensión o la prestación de información y el consentimiento y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Positivo conocido para VIH, hepatitis B o C crónica o activa
• El paciente no puede recibir contraste intravenoso
• Evidencia de neuroimagen de desplazamiento de la línea media
• Procedimiento quirúrgico mayor, según lo definido por el investigador, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Se acepta la cirugía local o lesiones aisladas con intención paliativa.