Předoperační vyšetření mezorektálních lymfatických uzlin pomocí CT s duální energií. PUMK-DECT

Pozadí Dlouhodobé přežití pacientů s rakovinou rekta (RC) se za posledních 20 let dramaticky zlepšilo z přibližně 30 % na 65 %. Celkové zaměření na onemocnění s vytvářením multidisciplinárních týmů, národní databáze kvality certifikace chirurgů atd. přispěly k rozvoji zejména v posledních 10-15 letech. Zavedení předoperační onkologie, známé jako neoadjuvantní léčba, zvýšilo míru přežití u některých sérií pacientů až o 10 %. Prognóza však zůstává špatná pro pokročilé případy, riziko metastáz a lokální recidivy rakoviny.

Chirurgická léčba zůstává základním kamenem kurativní léčby RC. Totální mezorektální excize (TME) zahrnuje resekci nádoru i okolního mezorektálního tuku. TME se v současnosti používá jako zlatý standard pro chirurgickou léčbu RC. Použití TME snížilo lokální recidivu na méně než 10 %.

Chirurgie TME kombinovaná s předoperační chemoterapií a radiační terapií, pokud je rakovina v pokročilém stadiu (T3), a často s vysokodávkovanou radioterapií a chemoterapií v nejpokročilejších případech T-stadia 4.

Komplikace TME jsou přítomny u více než 40 % pacientů. Nejčastěji ve formě dehiscence rány, infekce, sexuální dysfunkce, střevních poruch a nutnosti stomie. Více než 50 % pacientů má trvale sníženou kvalitu života.

Minimálně invazivní terapie (transanální endoskopická mikrochirurgie (TEM)) pro kurativní léčbu časných rektálních karcinomů je dobře ověřená. Míra komplikací je nízká a především operační mortalita nižší než 1 % i u starších osob a pacientů s komorbiditami oproti 10 % při standardní operaci. Použití TEM operace časně u karcinomů rekta u vybraných pacientů tak bude schopno snížit riziko komplikací a zlepšit celkové dlouhodobé přežití. I když je přežití specifické pro onemocnění sníženo díky méně radikálnímu postupu. Dánský screeningový program kolorektálního karcinomu povede k významnému nárůstu záchytu časných karcinomů.

Za posledních 10-15 let tak byl vyvinut komplexní léčebný algoritmus s operativou na míru, případně v kombinaci s onkologickou léčbou. Úplné výhody dostupných možností léčby vyžadují, abyste nemoc předléčili, klasifikovali stádium, aby mohl být pacient přidělen ke správné léčbě. Rozsah prorůstání tumoru do různých vrstev v konečníku (stadium T) lze nyní s velkou jistotou provést předoperačně.

Pacienti ve stádiu tumoru T1 mohou být kandidáty na operaci TEM, protože pouze 10 % těchto pacientů má metastázy do lymfatických uzlin. Rakoviny stadia T2 mohou být kandidáty na TEM, pokud mají zvýšené operační riziko mortality. Lokální resekce karcinomu je samozřejmě nežádoucí u metastáz do lymfatických uzlin, protože ty nejsou součástí resekce. Vzdálené metastázy lze s jistotou detekovat pomocí CT a MRI skenů. Předoperační posouzení postižení lymfatických uzlin je obtížné a nejisté pro odvážlivce použít jej k alokaci kandidátů na lokální resekci.

Indikaci TEM léčby rakoviny rekta lze potenciálně rozšířit, pokud byste mohli přidělit pacienty nezávisle na stadiu nádoru – na základě stadia lymfatických uzlin.

Detekce šíření onemocnění do lymfatických uzlin má rozhodující vliv na volbu léčebné modality. Navíc vliv na prognózu a lokální recidivy.

1. Lokální resekce provedena pouze pro N0.
2. Počet postižených lymfatických uzlin má prognostickou hodnotu pro výsledek operace pro RC.
3. Detekce nádorových buněk v lymfatických uzlinách na mezorektální fascii (která tvoří cirkumferenční resekční okraj CRM) zvyšuje riziko recidivy. Pacienti musí mít neoadjuvantní onkologickou léčbu.
4. Lymfatické uzliny umístěné mimo mezorektální fascii mohou vyžadovat rozšířenou lymfadenektomii, aby se dosáhlo dobrého onkologického výsledku a zabránilo se relapsu.

Dnes se magnetická rezonance (MRI) a transrektální ultrazvuk (TRUS) používají jako zlatý standard při zobrazování RC. Studie prokázaly vysokou specificitu pro hodnocení T stadia a CRM pomocí předoperační MRI. Srovnatelně vysoká specifita je získána ve středních rukou s TRUS.

Na rozdíl od T stadia a CRM klasifikace, MR a TRUS vykazovaly špatné výsledky ve srovnání s N-stagingem RC. Ještě horší výsledky dosahují při použití konvenční počítačové tomografie (CT) pro diagnostiku lymfatických uzlin se střední senzitivitou 80 % (od 62,5 do 91,9 %) a střední specificitou 77,8 % (50-87,9 %).

Výzkum by měl být zaměřen na zlepšení diagnostiky lymfatických uzlin pomocí RC, aby bylo možné plně využít výhod diferencované léčby.

Duální energetická počítačová tomografie (DECT) je zobrazovací modalita, která se v posledních letech prosadila v diagnostice několika typů mikrolézí. DECT poskytuje informace o tkáňové reakci, když je ovlivněna různými energetickými hladinami. To vám poskytne informace o jeho složení na základě známé hodnoty K-hran různých látek. K-hrana je definována maximálním zrakovým útlumem látky při skenování DECT, když je ovlivněna určitým množstvím energie. Energie potřebná k dosažení dané k-hrany závisí na atomové velikosti jednotlivých látek, a proto roste s atomovou hmotností.

Technika je známá například z diagnostiky ledvinových kamenů, stagingu rakoviny slinivky břišní, vaskulárních anomálií, jako je klasifikace aneuryzmat aorty, detekce koronárních plátů atd.

Studie z roku 2013 od Zalai Pan et al zkoumala souvislost mezi histologicky potvrzeným karcinomem žaludku a objevem metastatických lymfatických uzlin pomocí DECT. Bylo zahrnuto devadesát šest pacientů. Dvě skupiny radiologů byly zaslepeny vůči endoskopickým a histologickým nálezům. Do N-stagingu byly zahrnuty lymfatické uzliny 6 mm. Zjistili citlivost 85,4 % pro N0, 84,4 % N1, 91,7 % N2. Dále prokázal významný rozdíl ve vychytávání jódu (od kontrastu obsahujícího jód) s hodnotou K-hrana 33,20 keV v maligních a nemaligních lymfatických uzlinách.

Existuje tedy naděje, že jód i gadolinium se nacházejí v rentgenové kontrastní látce, je absorbováno v rakovinných tkáních a dává rozpoznatelný signál při dvojenergetickém CT skenování.

. Hypotézy

1. Je možné vyvinout standardizovanou metodu pro DECT skenování vzorků rekta, odebraných během operace.
2. Metastatické lymfatické uzliny suspektní pomocí DECT lze ověřit histopatologicky.
3. DECT může zvýšit senzitivitu a specificitu diagnózy lymfatických uzlin ve srovnání s jinými zobrazovacími modalitami.
4. Účinek chemo-radioterapie na lymfatické uzliny lze detekovat pomocí DECT

Design studie Studie je prospektivní observační studie, založená na pacientech s nově diagnostikovaným karcinomem rekta na chirurgickém oddělení A, Odense University Hospital.

Pacienti budou automaticky rozděleni do 3 skupin podle předoperační stratifikace, do skupiny, která bude po předoperačním zobrazovacím stagingu odkazovat na přímou operaci buď TEM (skupina 1) nebo TME (GROUP2), a do skupiny 3, která podstoupí dvě fáze zobrazování, před a po radioterapii nebo chemoradioterapii před operací.

Metody Dílčí projekt 1: In Vitro DECT sken rektálních vzorků. Skenování dílčího projektu 1 bez kontrastu

Část 1 procedury: Jsou vybráni 3 pacienti s viditelnými lymfatickými uzlinami v perirektální tukové tkáni pomocí MRI.

Scénář 1 - po TME budou vzorky převezeny do patologického ústavu k preparaci 3mm. tlusté řezy od distálního k proximálnímu resekčnímu okraji.

• Výrobek je umístěn v hliníkové mřížce.
• Všechny řezy 3 mm jsou očíslovány a vyfotografovány.

• Provede se sken vzorku ex vivo; to se provádí třemi různými způsoby, jak určit ideální techniku.

  1. vzorek je skenován mezi 2 gelovými destičkami
  2. vzorky se skenují ve vzduchu
  3. vzorky se skenují v zaplavené nádobě
• Všechny části o tloušťce 3 mm, které jsou vyfotografovány a očíslovány, jsou spojeny s obrazem skenování DECT.
• Vzorky jsou umístěny ve formalínu a stejné skeny budou provedeny o 24 hodin později. Jde o porovnání účinku formalínu na DECT skenování vzorků.
• Bude stanovena ideální technika pro in vitro DECT skenování vzorků.

Skenování s kontrastem

Druhá část postupu: Bude vybráno devět pacientů s viditelnými lymfatickými uzlinami v perirektální tukové tkáni pomocí MRI.

• Na přípravném setkání s pacienty v KA (chirurgické denní centrum, Svendborg) dostanou pacienti informace o studii, poskytnuté písemné materiály a bude získán souhlas.
• otázky v čase od informací v KA přes účast ve studii až po čas operace, mohou být směrovány na zkoušejícího. Zkoušející je přítomen v době operace a může pacientovi klást otázky.

• Po písemném souhlasu pacientů bude proveden následující postup:

  1. 5 minut. před výchozí centrální ligací a. mezenteriální inf. tři pacienti dostanou iv, kontrastní látku obsahující jód, Omnipaque 350 mg jódu/ml, celkem 10 ml.

Pro 3pt: intravenózně Gadovist (Gadobutrol) 1,0 mmol/ml celkem 0,1 mmol/kg Pro 3pt: pomocí rektoskopu a jehly bude podáno 5 ml Gadovistu 1 mmol/ml k vyšetření sentinelové uzliny.

2. Po TME jsou vzorky připraveny a skenovány DECT podle ideální techniky zjištěné postupem podle části 1.

3. Všechny lymfatické uzliny, označené DECT skenem jako normální nebo patologické, budou analyzovány patologem, který je slepý k výsledkům skenování. Lymfatické uzliny budou hodnoceny podle zlatého standardu pro jejich patologické hodnocení (38). V tomto procesu je možné odebrat lymfatické uzliny pro histopatologickou validaci, protože jsou očíslovány podle fotografií a skenů.

4. Patolog vyplní přílohu 2. 5. Vyšetřovatel posoudí snímky DECT skenu společně s radiologem. 6. Řešitel vyplní přílohu 1

Dílčí projekt 2: posouzení citlivosti a specificity benigní/maligní diferenciace při DECT skenování in vitro rektálních vzorků.

• Všem zařazeným pacientům ve standardizovaném předoperačním zobrazovacím stagingu bude na základě písemného souhlasu poskytnut dodatečný DECT snímek pánve, buď pomocí Gadovistu 1,0 mmol/ml, 0,1 mg/kg iv, nebo po podání standardního CT kontrastu Omnipaque. Skenování DECT lze provádět na stejném skeneru a ve stejné relaci jako konvenční CT hrudníku a břicha. Snímky by měly vést k průběžným 3 mm tlustým úsekům pánve, kolmo ke stěně rekta, od anorektálního přechodu k úrovni promontu.
• Konvenční CT sken hrudníku a břicha a MRI rekta budou použity jako obvykle pro stratifikaci pacientů na vhodnou léčbu srov. Obrázek 1
• Endoskopista informuje o studii a poskytuje písemný materiál k podpisu při detekci rakoviny konečníku.
• Dotazy pacientů o účasti ve studii během období mezi endoskopií a skenováním lze směřovat na zkoušejícího. Zkoušející je přítomen v době plánovaného předoperačního stagingu a přijímá případné dotazy pacienta.
• Písemné přijetí doručené zkoušejícímu v předoperačním zobrazovacím stagingu. Kopii přijetí poskytne radiolog.
• Položka 2-6 z dílčího projektu 1 se opakuje druhý procedurální prvek.

Dílčí projekt 3: Nejlepší protokol během dílčího projektu 2 ve srovnání se standardní MRI maligních lymfatických uzlin v mezorektu u pacientů, kteří nepodstoupili neoadjuvantní terapii.

• Jak je uvedeno výše, cílem je zařazení celkem 100 bodů. S RC. Po 1-letém období zařazení analyzovali skenované obrázky. Všechny předoperační snímky in vivo posuzují specializovaní radiologové se zvláštním zaměřením na detekci lymfatických uzlin. Morfologická kritéria používaná v MRI se používají k určení, zda je lymfatická uzlina maligní či nikoli [39], a to jak při předoperačním MR, tak při DECT skenování.
• Radiologové jsou slepí k výsledkům předoperačního MRI stagingu a histopatologickým výsledkům.
• Do podprojektu 3 budou zařazeni pouze pacienti, kteří nepodstoupili neoadjuvantní terapii, radiolog vyplňuje přílohu 1.
• Výzkumník porovnává výsledky skenování in vivo.
• Zkoušející porovnává výsledky skenování in vivo s výsledky skenování in vitro a výsledky patologie. Výsledky se vypočítají jako N0, N1 nebo N2

Dílčí projekt 4: Hodnocení schopnosti DECT sledovat změny stavu lymfatických uzlin u malignity po adjuvantní chemo-radioterapii.

• Budou zahrnuti pacienti, kteří podstoupili adjuvantní chemo-radioterapii.
• Podle stejného postupu jako u subprojektu 2 jsou pacientky skenovány podruhé po adjuvantní chemo-radioterapii.
• Nové skeny jsou popsány podle postupu popisu v podprojektu 3.
• Příloha 1 je vyplněna.
• Bude porovnána příloha 1 z doby před a po adjuvantní radiochemoterapii.

Statistika a analýza dat

Předpoklady pro odběr pacienta, pro in Vitro DECT skenování po podání Gadovistu jako kontrastní látky:

Střední hodnoty pro diagnostiku lymfatických uzlin na MRI u pacientů s RC jsou následující:

• 70 % pacientů s RC nemá viditelné lymfatické uzliny.
• 15 % pacientů s RC má viditelně benigní lymfatické uzliny.
• 15 % pacientů s RC má viditelně zhoubné lymfatické uzliny (40). 5 ukazuje průměrně 5 lymfatických uzlin na jednoho pacienta.

Analýza velikosti vzorku ukázala, že k dosažení citlivosti 70 % (95% CI 56 % -80 %) bylo potřeba celkem 150 viditelných uzlů. Vědomí, že na jednoho pacienta je vidět průměrně 5 lymfatických uzlin, by vyžadovalo populaci 100 pacientů. Zahrnuta. (15 % ze 100) x5 lymfatických uzlin= 75 viditelných benigních lymfatických uzlin + (15 % ze 100) x5 lymfatických uzlin = 75 viditelných maligních lymfatických uzlin.

Celkový počet lymfatických uzlů = 150

Etické aspekty Projekt musí být schválen etickými komisemi pro výzkum v regionu jižního Dánska a datovým inspektorátem ve fakultní nemocnici Odense /Svendborg.

První kontakt s pacientem před zařazením do projektu proběhne v den, kdy byl po endoskopickém vyšetření nalezen zhoubný nádor v konečníku. O projektu pak bude pacient informován jedním z lékařů oddělení, a to v nerušené pohovorové místnosti určené pro informování pacientů a jejich příbuzných. Písemné informace budou zveřejněny.

Pacienti budou mít minimálně 3 dny na rozmyšlenou, než přijmou účast v projektu.

Když pacient přijme účast v projektu, budou to pouze medicínsky relevantní informace, které budou získány v pacientově tabulce. To bude zahrnovat věk, pohlaví, těhotenství, další nemoci, alergie a informace o podrobnostech rakoviny pacienta.

Skenování DECT je bezbolestný postup, který lze provést v souladu s předoperačními skeny. Bez ohledu na známá rizika podání kontrastní látky ve formě anafylaktických reakcí nejsou pacienti vystaveni zdravotnímu riziku. Existuje podezření, že používání kontrastních látek na bázi gadolina přispívá k nefrogenní systémové fibróze (NSF), ale nedávná zpráva Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) z roku 2007 nic takového neuvádí. Alergické reakce na jodované kontrastní látky jsou popisovány s frekvencí 0,2 %, nejčastěji ve formě kopřivky. Závažné nežádoucí účinky, jako je anafylaktický šok, je popsán s frekvencí 0,01 %.

Pacienti v dílčím projektu 1 jsou předoperačně podáváni kontrastní látkou pod pečlivým dohledem anesteziologů a jakákoli případná alergická reakce může být okamžitě léčena.

Zařazení pacienti budou vystaveni zvýšené radiologické radiaci, ekvivalentní 1-10 mSv, a tedy pouze jednomu dodatečnému CT vyšetření břicha.

S vybranými exempláři bude zacházeno přesně stejným způsobem, jak je v dané věci právně popsáno. Řešitel při obvyklé patologické preparaci preparátů preparáty vyfotografuje a kategorizuje v čase gradientu projektu. Po dokončení projektu bude obrazový materiál anonymizován.

Je třeba zdůraznit, že výsledky experimentů souvisejících se skeny nebudou mít terapeutický dopad.

Perspektiva V případě, že studie prokáže, že DECT zvyšuje kvalitu zobrazovacího stagingu pacientů s RC, budou důsledky značné. Pokud přesnost pozitivních lymfatických uzlin na RC dosáhne 90 %, byla by možná lokální resekce u 10 % T1 nádorů pozitivních na lymfatické uzliny. Kromě toho můžete být schopni nabídnout lokální resekci u 75 % časných karcinomů T2 a T3, které se nerozšířily a které jinak splňují kritéria pro místní resekci. Se zabezpečenou diagnostikou uzlin se chirurgická onkologická léčba zlepší z hlediska prognózy a míry lokální recidivy. Navíc s lepší diagnostikou lymfatických uzlin se lze vyhnout zbytečné neoadjuvantní chemoradioterapii u předchozích falešně pozitivních pacientů. Pohybují se mezi 25 a 50 %.

V lékařské onkologii bude možné posoudit vliv chemoterapie na pacienty s RC s možností optimalizace onkologické léčby.

Příležitosti pro praktickou implementaci: Máme přístup k duálnímu CT a kontrastu. Studie proveditelnosti je hotová.

Problémy s designem studie:

Existuje riziko kategorizace některých lymfatických uzlin pozorovaných na předoperačním DECT skenu jako falešně pozitivní, pokud nebudou nalezeny na snímcích in vitro, kvůli účinku radiační terapie. To je však fakt jak pro MRI, tak pro DECT.