Preoperatieve beoordeling van mesorectale lymfeklieren door Dual Energy CT. PUMK-DECT

Achtergrond De overleving op lange termijn van patiënten met kanker van het rectum (RC) is de afgelopen 20 jaar dramatisch verbeterd van ongeveer 30% naar 65%. Algehele focus op ziekte met de oprichting van multidisciplinaire teams, nationale kwaliteitsdatabases, certificering van chirurgen, enz. hebben vooral in de afgelopen 10-15 jaar bijgedragen aan de ontwikkeling. De introductie van pre-operatieve oncologie, bekend als neoadjuvante behandeling, verhoogde de overlevingskans tot 10% in bepaalde patiëntenreeksen. De prognose blijft echter slecht voor vergevorderde gevallen, qua risico op metastase en lokale terugval van kanker.

Chirurgische behandeling blijft de hoeksteen van de curatieve behandeling van RC. Totale mesorectale excisie (TME) omvat resectie van zowel de tumor als het omliggende mesorectale vet. TME wordt momenteel gebruikt als de gouden standaard voor chirurgische behandeling van RC. Het gebruik van TME heeft het lokale terugvalpercentage teruggebracht tot minder dan 10%.

TME-chirurgie gecombineerd met preoperatieve chemotherapie en bestraling als de kanker zich in een vergevorderd stadium (T3) bevindt, en vaak met hooggedoseerde radiotherapie en chemotherapie in de meest gevorderde gevallen van T-stadium 4.

Complicaties van TME zijn aanwezig bij meer dan 40% van de patiënten. Meestal in de vorm van wonddehiscentie, infectie, seksuele disfunctie, darmstoornissen en de noodzaak van een stoma. Meer dan 50% van de patiënten heeft een permanent verminderde kwaliteit van leven.

Minimaal invasieve therapieën (trans-anale endoscopische microchirurgie (TEM)) voor de curatieve behandeling van vroege endeldarmkanker, is goed gevalideerd. Het aantal complicaties is laag, en bovenal de operatieve mortaliteit van minder dan 1%, zelfs bij ouderen en patiënten met comorbiditeit, in tegenstelling tot 10% bij standaardchirurgie. Het gebruik van TEM-chirurgie vroeg in de endeldarmkanker bij geselecteerde patiënten zal dus het risico op complicaties kunnen verminderen en de algehele overleving op lange termijn kunnen verbeteren. Ook al is de ziektespecifieke overleving verminderd door een minder ingrijpende ingreep. Het Deense screeningsprogramma voor dikkedarmkanker zal leiden tot een significante toename van de opsporing van vroege kankers.

Zo is er de afgelopen 10-15 jaar een complex behandelalgoritme ontwikkeld met chirurgie op maat, eventueel in combinatie met oncologische behandeling. De volledige voordelen van de beschikbare behandelingsopties vereisen dat u de ziekte vóór de behandeling in een stadium classificeert, zodat de patiënt de juiste behandeling kan krijgen. De mate van ingroei van de tumor in de verschillende lagen van het rectum (T-stadium) kan nu met grote zekerheid preoperatief worden bepaald.

Patiënten met tumorstadium T1 kunnen in aanmerking komen voor een TEM-operatie omdat slechts 10% van deze patiënten uitzaaiingen naar de lymfeklieren heeft. Kankers van stadium T2 kunnen kandidaten zijn voor TEM als ze een verhoogd risico op operatieve mortaliteit hebben. Een lokale resectie van de kanker is natuurlijk onwenselijk, in de lymfekliermetastasen aangezien deze niet worden meegenomen in de resectie. Metastasen op afstand kunnen met zekerheid worden opgespoord met CT- en MRI-scans. Preoperatieve beoordeling van lymfeklierbetrokkenheid is moeilijk en onzeker om het te durven gebruiken om kandidaten voor lokale resectie toe te wijzen.

De indicatie voor TEM-behandeling van endeldarmkanker kan mogelijk worden uitgebreid als u patiënten onafhankelijk van het tumorstadium zou kunnen toewijzen - op basis van het lymfeklierstadium.

De detectie van ziekteverspreiding naar de lymfeklieren heeft een beslissende invloed op de keuze van de behandelingsmodaliteit. Bovendien de impact op prognose en lokaal recidief.

1. Lokale resectie alleen uitgevoerd voor N0.
2. Het aantal betrokken lymfeklieren heeft een prognostische waarde voor de uitkomst van een operatie voor RC.
3. Detectie van tumorcellen in de lymfeklieren bij de mesorectale fascia (die de circumferentiële resectiemarge CRM vormt) verhoogt het risico op recidief. Patiënten moeten een neoadjuvante oncologische behandeling ondergaan.
4. Lymfeklieren die zich buiten de mesorectale fascia bevinden, kunnen uitgebreide lymfadenectomie vereisen om een ​​goed oncologisch resultaat te bereiken en terugval te voorkomen.

Tegenwoordig worden magnetische resonantiescan (MRI) en transrectale echografie (TRUS) gebruikt als de gouden standaard in de beeldvormingsfasering van RC. Studies hebben een hoge specificiteit aangetoond voor de beoordeling van het T-stadium en CRM met behulp van de preoperatieve MRI. Relatief hoge specificiteit wordt verkregen in de halfgevorderde handen met TRUS.

In tegenstelling tot het T-stadium en de CRM-classificatie, hebben de MR en TRUS slechte resultaten laten zien in vergelijking met de N-stadiëring van RC. Nog slechtere resultaten ontstaan ​​voor het gebruik van conventionele computertomografiescan (CT) voor lymfeklierdiagnostiek, met een mediane sensitiviteit van 80% (van 62,5 tot 91,9%) en mediane specificiteit van 77,8% (50-87,9%).

Het onderzoek dient gericht te zijn op verbetering van de lymfeklierdiagnostiek door middel van RC, om de gedifferentieerde behandelingen ten volle te kunnen benutten.

Dual Energy Computed Tomography (DECT) is een beeldvormingsmodaliteit die de laatste jaren voet aan de grond heeft gekregen bij de diagnose van verschillende soorten microlaesies. DECT geeft informatie over een weefselreactie wanneer deze wordt beïnvloed door verschillende energieniveaus. Dit geeft je informatie over de samenstelling ervan, op basis van de bekende K-randwaarde van verschillende stoffen. K-edge wordt gedefinieerd door de maximale visuele verzwakking van een substantie in een DECT-scan wanneer deze wordt beïnvloed door een bepaalde hoeveelheid energie. De energie die nodig is om een ​​bepaalde k-rand te bereiken, hangt af van de atoomgrootte van de afzonderlijke stoffen en neemt daarom toe met de atoommassa.

De techniek is bekend uit bijvoorbeeld niersteendiagnose, stadiëring van alvleesklierkanker, vasculaire anomalieën zoals classificatie van aorta-aneurysma's, detectie van coronaire plaques etc.

Een studie uit 2013 door Zalai Pan et al onderzocht het verband tussen histologisch bevestigde maagkanker en de ontdekking van uitgezaaide lymfeklieren door DECT. Zesennegentig patiënten werden opgenomen. Twee groepen radiologen waren blind voor de endoscopische en histologische bevindingen. In de N-staging werden lymfeklieren van 6 mm opgenomen. Ze vonden een sensitiviteit van 85,4% voor N0, 84,4% N1, 91,7% N2. Verder toonde het een significant verschil in de opname van jodium (uit het jodiumhoudende contrastmiddel) met de K-edge waarde van 33,20 keV, in kwaadaardige en niet-kwaadaardige lymfeklieren.

Er is dus hoop dat zowel jodium als gadolinium in röntgencontrastmiddel wordt aangetroffen, wordt geabsorbeerd in kankerweefsels en een herkenbaar signaal geeft bij CT-scanning met dubbele energie.

. Hypothesen

1. Het is mogelijk om een ​​gestandaardiseerde methode te ontwikkelen voor DECT-scanning van rectumpreparaten die tijdens de operatie zijn verwijderd.
2. Metastatische lymfeklieren verdacht door DECT kunnen histopathologisch worden geverifieerd.
3. DECT kan de gevoeligheid en specificiteit van de diagnose van lymfeklieren verhogen in vergelijking met andere beeldvormingsmodaliteiten.
4. Met DECT kan het effect van chemo-radiotherapie op de lymfeklieren worden gedetecteerd

Studieopzet De studie is een prospectieve observationele studie, gebaseerd op patiënten met nieuw gediagnosticeerde endeldarmkanker op de chirurgische afdeling A, Odense Universitair Ziekenhuis.

Patiënten worden automatisch verdeeld in 3 groepen volgens de preoperatieve stratificatie, in een groep die verwijst naar de directe operatie ofwel TEM (groep 1) of TME (GROEP2) na de preoperatieve beeldvormende stadiëring, en een groep van 3 die twee beeldvormingsfasen, voor en na de bestraling of chemo-radiotherapie voor de operatie.

Methoden Deelproject 1: In Vitro DECT-scan van rectale preparaten. Deelproject 1 scan zonder contrast

Deel 1 procedure: 3 patiënten met zichtbare lymfeklieren in het perirectale vetweefsel worden door MRI geselecteerd.

Scenario 1 - na TME worden de monsters naar het pathologisch instituut vervoerd voor de preparatie van 3 mm. dikke secties van de distale tot de proximale resectierand.

• Het product wordt in een aluminium rooster geplaatst.
• Alle sneden van 3 mm worden genummerd en gefotografeerd.

• De ex-vivo specimenscan is gedaan; dit gebeurt op drie verschillende manieren om de ideale techniek te bepalen.

  1. specimen wordt gescand tussen 2 gelplaten
  2. exemplaren worden in de lucht gescand
  3. monsters worden gescand in een overstroomde container
• Alle secties van 3 mm die gefotografeerd en genummerd zijn, worden gekoppeld aan het DECT-scanbeeld.
• De monsters worden in formaline geplaatst en dezelfde scans worden 24 uur later gemaakt. Dit is om het effect van formaline op de DECT-scans van monsters te vergelijken.
• De ideale techniek voor de in vitro DECT-scan van preparaten wordt bepaald.

De scan met contrast

Tweede deel procedure: Negen patiënten met zichtbare lymfeklieren in het perirectale vetweefsel door middel van MRI zullen worden geselecteerd.

• Tijdens de voorbereidingsbijeenkomst met de patiënten in KA (chirurgisch dagcentrum, Svendborg) krijgen de patiënten informatie over de studie, mits schriftelijk materiaal, en wordt toestemming gevraagd.
• vragen op tijd vanaf de informatie in KA, tot deelname aan het onderzoek tot het tijdstip van de operatie, kunnen aan de onderzoeker worden gericht. De onderzoeker is aanwezig op het moment van de operatie en kan vragen van de patiënt beantwoorden.

• Na schriftelijke toestemming van de patiënten wordt de volgende procedure doorlopen:

  1. 5 minuten. vóór de standaard centrale ligering van a. mesenteriale inf. drie patiënten krijgen iv, jodiumhoudende contrastmiddelen, Omnipaque 350 mg jodium/ml, in totaal 10 ml.

Voor 3pt: intraveneus Gadovist (Gadobutrol) 1,0 mmol/ml totaal 0,1 mmol/kg Voor 3pt: met rectoscoop en naald wordt 5 ml 1 mmol/ml Gadovist toegediend, voor onderzoek van de schildwachtklier.

2. Na TME worden de monsters geprepareerd en DECT gescand volgens de ideale techniek gevonden door deel 1 procedure.

3. Alle lymfeklieren, die door DECT-scan als normaal of pathologisch worden aangemerkt, worden geanalyseerd door een patholoog, die blind is voor de scanresultaten. De lymfeklieren worden beoordeeld volgens de gouden standaard voor pathologische beoordeling hiervan (38). In dit proces is het mogelijk om de lymfeklieren te verwijderen voor histopathologische validatie, aangezien ze genummerd zijn op basis van foto's en scanbeelden.

4. Patholoog vult Bijlage 2 in 5. Onderzoeker beoordeelt samen met de radioloog DECT-scanbeelden. 6. Onderzoeker vult bijlage 1 in

Deelproject 2: beoordelen van de sensitiviteit en specificiteit van benigne/maligne differentiatie bij DECT-scanning van in vitro rectale preparaten.

• Alle geïncludeerde patiënten onder de gestandaardiseerde stadiëring van preoperatieve beeldvorming zullen, na schriftelijke toestemming, een aanvullende DECT-scan van het bekken krijgen, hetzij met Gadovist 1,0 mmol/ml, 0,1 mg/kg iv, hetzij na toediening van standaard CT-contrast Omnipaque. DECT-scans kunnen in dezelfde scanner en tijdens dezelfde sessie worden uitgevoerd als de conventionele CT van de thorax en de buik. Afbeeldingen moeten resulteren in doorlopende delen van het bekken met een dikte van 3 mm, loodrecht op de wand van het rectum, van de anorectale overgang naar het voorgebergte.
• Conventionele CT-scan van de thorax en de buik, en MRI van het rectum zullen zoals gebruikelijk worden gebruikt voor de stratificatie van patiënten naar de juiste behandeling cf. Figuur 1
• Endoscopist informeert over de studie en levert schriftelijk materiaal voor ondertekening wanneer de detectie van een endeldarmkanker wordt gedaan.
• Vragen van patiënten over deelname aan het onderzoek in de periode tussen endoscopie en scannen kunnen worden gericht aan de onderzoeker. De onderzoeker is aanwezig op het moment van de geplande preoperatieve beeldvormende stadiëring en accepteert eventuele vragen van de patiënt.
• Schriftelijke acceptatie afgeleverd aan de onderzoeker in de stadiëring van preoperatieve beeldvorming. De radioloog ontvangt een kopie van de acceptatie.
• Item 2-6 uit deelproject 1 tweede procedureel element wordt herhaald.

Deelproject 3: Beste protocol tijdens deelproject 2, vergeleken met standaard MRI van kwaadaardige lymfeklieren in het mesorectum bij patiënten die geen neoadjuvante therapie hebben gekregen.

• Zoals hierboven vermeld, is het doel om in totaal 100 punten op te nemen. Met RC. Na de inclusieperiode van 1 jaar de scanbeelden geanalyseerd. Alle preoperatieve in vivo beelden worden beoordeeld door toegewijde radiologen, met bijzondere aandacht voor de detectie van lymfeklieren. Morfologische criteria zoals gebruikt bij MRI worden gebruikt om te bepalen of een lymfeklier kwaadaardig is of niet (39), zowel bij de preoperatieve MR als bij de DECT-scanning.
• Radiologen zijn blind voor de resultaten van de preoperatieve MRI-stadiëring en de histopathologische resultaten.
• Alleen patiënten die geen neoadjuvante therapie hebben gekregen, worden opgenomen in deelproject 3, vult radioloog bijlage 1 in.
• Onderzoeker vergelijkt in vivo scanresultaten.
• Onderzoeker vergelijkt in vivo scanresultaten met in vitro scanresultaten en pathologieresultaten. De resultaten worden berekend als N0, N1 of N2

Deelproject 4: Evalueren van DECT-vermogen om veranderingen in lymfeklierstatus van maligniteiten te volgen na adjuvante chemo-radiotherapie.

• Patiënten die adjuvante chemo-radiotherapie hebben gekregen, worden geïncludeerd.
• Volgens dezelfde procedure als deelproject 2 worden de patiënten na adjuvante chemo-radiotherapie een tweede keer gescand.
• De herscans worden beschreven volgens de beschrijvingsprocedure in deelproject 3.
• Bijlage 1 is ingevuld.
• Bijlage 1 van voor en na adjuvante radiochemotherapie wordt vergeleken.

Statistieken en data-analyse

Vereisten voor het verzamelen van patiënten, voor in-vitro DECT-scannen na toediening van Gadovist als contrastmiddel:

Mediane cijfers voor de diagnose van lymfeklieren op MRI bij patiënten met RC zijn als volgt:

• 70% van de patiënten met RC hebben geen zichtbare lymfeklieren.
• 15% van de patiënten met RC hebben zichtbaar goedaardige lymfeklieren.
• 15% van de patiënten met RC heeft zichtbaar kwaadaardige lymfeklieren (40). 5 laat zien dat er gemiddeld 5 lymfeklieren per patiënt worden gezien.

Een analyse van de steekproefomvang toonde aan dat een aantal zichtbare knooppunten in totaal 150 nodig was om een ​​sensitiviteit van 70% te bereiken (95% BI 56% -80%). Wetende dat er gemiddeld 5 lymfeklieren per patiënt worden gezien, zou een populatie van 100 punten nodig zijn. Inbegrepen. (15% van 100) x5 lymfeklieren = 75 zichtbare goedaardige lymfeklieren + (15% van 100) x5 lymfeklieren = 75 zichtbare kwaadaardige lymfeklieren.

Totaal aantal lymfeklieren = 150

Ethische overwegingen Het project moet worden goedgekeurd door de onderzoeksethische commissies in de regio Zuid-Denemarken en door de gegevensinspectie in het academisch ziekenhuis van Odense /Svendborg.

Het eerste contact met de patiënt voor opname in het project vindt plaats op de dag waarop na endoscopisch onderzoek een kwaadaardige tumor in de endeldarm is gevonden. De patiënt wordt vervolgens geïnformeerd over het project door een van de artsen van de afdeling, in ononderbroken interviewruimtes die zijn ontworpen ter informatie van patiënten en hun familieleden. Schriftelijke informatie wordt openbaar gemaakt.

Patiënten krijgen minimaal 3 dagen bedenktijd voordat ze deelname aan het project accepteren.

Wanneer de patiënt de deelname aan het project accepteert, zal alleen medisch relevante informatie in het dossier van de patiënt worden verkregen. Dit omvat leeftijd, geslacht, zwangerschap, andere ziekten, allergieën en informatie over details van de kanker van de patiënt.

DECT-scan is een pijnloze procedure die kan worden uitgevoerd in lijn met de preoperatieve scans. Afgezien van de bekende risico's van toediening van het contrastmiddel in de vorm van anafylactische reacties, worden patiënten niet blootgesteld aan medische risico's. Het gebruik van contrastmiddelen op basis van gadolinum wordt ervan verdacht bij te dragen aan nefrogene systemische fibrose (NSF), maar volgens het recente rapport van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) in 2007 is hiervan geen sprake. Allergische reacties op jodiumhoudende contrastmiddelen worden beschreven met een frequentie van 0,2%, meestal in de vorm van netelroos. Ernstige bijwerkingen, zoals anafylactische shock, worden beschreven met een frequentie van 0,01%.

Patiënten in deelproject 1 krijgen preoperatief contrastmiddel toegediend onder streng toezicht van de anesthesiologen en eventuele allergische reacties kunnen direct worden behandeld.

Geïncludeerde patiënten zullen worden blootgesteld aan verhoogde radiologische straling, gelijk aan 1-10 mSv en dus slechts één extra CT-scan van de buik.

De geselecteerde specimens zullen op precies dezelfde manier behandeld worden als het terzake wettelijk beschreven is. De onderzoeker zal, in de gebruikelijke pathologische voorbereiding van de specimens, de specimens fotograferen en ze categoriseren in de verlooptijd van het project. Na afronding van het project wordt het beeldmateriaal geanonimiseerd.

Benadrukt moet worden dat de resultaten van de experimenten met betrekking tot de scans geen therapeutische impact zullen hebben.

Perspectief Als uit het onderzoek blijkt dat DECT de kwaliteit van de beeldvormende stadiëring van patiënten met RC verbetert, zijn de gevolgen groot. Als de nauwkeurigheid van lymfklierpositief voor RC 90% bereikt, zou een lokale resectie mogelijk zijn voor de 10% van de lymfklierpositieve T1-tumoren. Bovendien kunt u mogelijk lokale resectie aanbieden voor de 75% van de T2- en T3-kankers in een vroeg stadium die niet zijn uitgezaaid en die verder voldoen aan de criteria voor lokale resectie. Met veilige klierdiagnostiek zal de chirurgisch-oncologische behandeling verbeteren wat betreft prognose en lokaal recidiefpercentage. Bovendien kan men met een betere lymfeklierdiagnostiek onnodige neoadjuvante chemo-radiotherapie bij eerdere vals-positieve patiënten voorkomen. Ze zijn tussen de 25 en 50%.

Medische oncologie zal men het effect van chemotherapie op RC-patiënten kunnen beoordelen, met de mogelijkheid om de oncologische behandeling te optimaliseren.

Mogelijkheden voor praktische implementatie: We hebben toegang tot dual-CT en contrast. De haalbaarheidsstudie is afgerond.

Studieontwerpproblemen:

Het risico bestaat dat sommige van de lymfeklieren die op de preoperatieve DECT-scan worden gezien, als vals-positief worden gecategoriseerd, als ze niet worden gevonden in de in-vitroscans, vanwege het effect van bestralingstherapie. Dit is echter een feit voor zowel MRI als DECT.