Præoperativ vurdering af mesorektale lymfeknuder ved Dual Energy CT. PUMK-DECT

Baggrund Langtidsoverlevelsen for patienter med cancer i endetarmen (RC) er gennem de sidste 20 år dramatisk forbedret fra omkring 30 % til 65 %. Overordnet fokus på sygdom med oprettelse af tværfaglige teams, nationale kvalitetsdatabaser certificering af kirurger etc. har bidraget til udviklingen især i de sidste 10-15 år. Indførelsen af ​​præoperativ onkologi, kendt som neoadjuverende behandling, øgede overlevelsesraten med op til 10 % i visse patientserier. Prognosen er dog fortsat dårlig for fremskredne tilfælde, qua risiko for metastaser og lokalt kræfttilbagefald.

Kirurgisk behandling er fortsat hjørnestenen i kurativ behandling af RC. Total mesorektal excision (TME) omfatter resektion af både tumoren og det omgivende mesorektale fedt. TME bruges i øjeblikket som guldstandarden for kirurgisk behandling af RC. Brugen af ​​TME har reduceret den lokale tilbagefaldsrate til mindre end 10 %.

TME-kirurgi kombineret med præoperativ kemoterapi og strålebehandling, hvis kræften er i fremskreden stadium (T3), og ofte med højdosis strålebehandling og kemoterapi i de mest fremskredne tilfælde af T-stadie 4.

Komplikationer af TME er til stede hos mere end 40 % af patienterne. Oftest i form af sårbrud, infektion, seksuel dysfunktion, tarmlidelser og nødvendigheden af ​​en stomi. Mere end 50 % af patienterne har permanent nedsat livskvalitet.

Minimalt invasive terapier (transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM)) til kurativ behandling af tidlig rektalcancer er velvalideret. Komplikationsraten er lav, og frem for alt operationsdødeligheden på under 1 % selv hos ældre og patienter med komorbiditet, mod 10 % ved standardkirurgi. Anvendelse af TEM-kirurgi tidligt i endetarmskræfttilfældene hos udvalgte patienter vil således kunne reducere risikoen for komplikationer og forbedre den samlede langtidsoverlevelse. Også selvom den sygdomsspecifikke overlevelse er nedsat på grund af et mindre radikalt indgreb. Det danske screeningprogram for tyktarmskræft vil resultere i en markant stigning i opdagelsen af ​​tidlige kræftformer.

Der er således gennem de seneste 10-15 år udviklet en kompleks behandlingsalgoritme med skræddersyet kirurgi, i kombination med onkologisk behandling evt. De fulde fordele ved de tilgængelige behandlingsmuligheder kræver, at du forbehandling, stadieklassificerer sygdommen, så patienten kan tildeles den rette behandling. Tumorudbredelsen af ​​indvækst i de forskellige lag i endetarmen (T-stadiet) kan nu udføres med stor sikkerhed præoperativt.

Patienter med tumorstadie T1 kan være kandidater til TEM-kirurgi, fordi kun 10 % af disse patienter har metastaser til lymfeknuderne. Kræfter i stadiet T2 kan være kandidater til TEM, hvis de har øget risiko for operativ mortalitet. En lokal resektion af kræften er naturligvis uønsket, i lymfeknudemetastaserne, da de ikke indgår i resektionen. Fjernmetastaser kan med sikkerhed påvises med CT- og MR-skanninger. Præoperativ vurdering af lymfeknudepåvirkning er vanskelig og usikker for at turde bruge det til at allokere kandidater til lokal resektion.

Indikationen for TEM-behandling af endetarmskræft kan potentielt udvides, hvis man kunne allokere patienter uafhængigt af tumorstadiet - baseret på lymfeknudestadiet.

Påvisning af sygdomsspredning til lymfeknuderne har en afgørende betydning for valget af behandlingsform. Desuden indvirkning på prognose og lokalt tilbagefald.

1. Lokal resektion udført kun for N0.
2. Antallet af involverede lymfeknuder har en prognostisk værdi for resultatet af operationen for RC.
3. Påvisning af tumorceller i lymfeknuderne ved den mesorektale fascia (som danner periferien resektionsmargin CRM) øger risikoen for recidiv. Patienter skal have neoadjuverende onkologisk behandling.
4. Lymfeknuder placeret uden for den mesorektale fascia kan kræve forlænget lymfadenektomi for at opnå et godt onkologisk resultat og undgå tilbagefald.

I dag bruges magnetisk resonansscanning (MRI) og transrektal ultralyd (TRUS) som guldstandarden i billeddannelsesstadieinddelingen af ​​RC. Undersøgelser har vist høj specificitet for vurdering af T-stadie og CRM ved hjælp af præoperativ MR. Komparativ høj specificitet opnås i de mellemliggende hænder med TRUS.

I modsætning til T-stadie og CRM-klassificering har MR og TRUS vist dårlige resultater sammenlignet med N-stadie af RC. Endnu værre resultater opstår for brugen af ​​konventionel computertomografiscanning (CT) til lymfeknudediagnostik med en median sensitivitet på 80 % (fra 62,5 til 91,9 %) og median specificitet på 77,8 % (50-87,9 %).

Forskning bør rettes mod forbedring af lymfeknudediagnostik ved hjælp af RC for at drage fuld fordel af de differentierede behandlinger.

Dual Energy Computed Tomography (DECT) er en billeddannende modalitet, som i de senere år har vundet indpas i diagnosticering af flere typer mikrolæsioner. DECT giver information om en vævsreaktion, når den er påvirket af forskellige energiniveauer. Dette giver dig information om dets sammensætning baseret på den kendte K-kantværdi af forskellige stoffer. K-kant er defineret ved den maksimale visuelle dæmpning af et stof i en DECT-scanning, når det er påvirket af en vis mængde energi. Den energi, der kræves for at opnå en given k-kant, afhænger af de enkelte stoffers atomstørrelse, og stiger derfor med atommassen.

Teknikken kendes blandt andet fra nyrestensdiagnostik, stadieinddeling af bugspytkirtelkræft, vaskulære anomalier såsom klassificering af aortaaneurismer, påvisning af koronare plaques mm.

En undersøgelse fra 2013 af Zalai Pan et al undersøgte sammenhængen mellem histologisk bekræftet gastrisk cancer og opdagelsen af ​​metastatiske lymfeknuder ved DECT. 96 patienter blev inkluderet. To grupper af radiologer blev blindet for de endoskopiske og histologiske fund. Lymfeknuder på 6 mm blev inkluderet i N-stadieinddelingen. De fandt en følsomhed på 85,4 % for N0, 84,4 % N1, 91,7 % N2. Endvidere viste den en signifikant forskel i optagelsen af ​​jod (fra den jodholdige kontrast) med K-kantværdien på 33,20 keV, i maligne og ikke-maligne lymfeknuder.

Der er således håb om, at både jod og Gadolinium findes i røntgenkontrastmiddel, absorberes i kræftvæv og giver et genkendeligt signal ved dobbeltenergi CT-scanning.

. Hypoteser

1. Det er muligt at udvikle en standardiseret metode til DECT-scanning af endetarmsprøver, fjernet under operationen.
2. Metastatiske lymfeknuder mistænkt af DECT kan verificeres histopatologisk.
3. DECT kan øge følsomheden og specificiteten af ​​diagnosen lymfeknuder sammenlignet med andre billeddiagnostiske modaliteter.
4. Effekten af ​​kemo-strålebehandling til lymfeknuderne kan påvises med DECT

Studiedesign Studiet er et prospektivt observationsstudie, baseret på patienter med nydiagnosticeret endetarmskræft på Kirurgisk Afdeling A, Odense Universitetshospital.

Patienterne vil automatisk blive opdelt i 3 grupper i henhold til den præoperative stratificering, i en gruppe, som vil referere til den direkte operation enten TEM (gruppe 1) eller TME (GROUP2) efter den præoperative billeddannelsesstadieinddeling, og en gruppe på 3, som vil gennemgå to billeddannelsesfaser, før og efter radioen eller kemo-strålebehandling før operation.

Metoder Delprojekt 1: In Vitro DECT-scanning af rektale prøver. Delprojekt 1 scanning uden kontrast

Del 1 procedure: 3 patienter med synlige lymfeknuder i det perirektale fedtvæv ved MR udvælges.

Scenarie 1 - efter TME vil prøverne blive transporteret til det patologiske institut for klargøring af 3 mm. tykke snit fra den distale til den proksimale resektionsrand.

• Produktet placeres i et aluminiumsgitter.
• Alle snit på 3 mm bliver nummereret og fotograferet.

• Ex-vivo prøvescanningen er udført; dette gøres på tre forskellige måder for at bestemme den ideelle teknik.

  1. prøven scannes mellem 2 gelplader
  2. prøver scannes i luften
  3. prøver scannes i oversvømmet beholder
• Alle sektioner på 3 mm, som er fotograferet og nummereret, bliver koblet sammen med dets DECT-scanningsbillede.
• Prøverne placeres i formalin, og de samme scanninger vil blive foretaget 24 timer senere. Dette er for at sammenligne virkningen af ​​formalin på DECT-scanninger af prøver.
• Den ideelle teknik til in vitro DECT-scanning af prøver vil blive bestemt.

Scanningen med kontrast

Anden del procedure: Ni patienter med synlige lymfeknuder i det perirektale fedtvæv ved MR udvælges.

• På det forberedende møde med patienterne i KA (kirurgisk dagcenter, Svendborg) vil patienterne modtage information om undersøgelsen, udleveret skriftligt materiale, og der indhentes samtykke.
• spørgsmål i tide fra informationen i KA, til deltagelse i undersøgelsen til operationstidspunkt, kan rettes til investigator. Investigator er til stede på operationstidspunktet og kan tage imod spørgsmål fra patienten.

• Efter skriftligt samtykke fra patienterne vil følgende procedure blive gennemført:

  1. 5 min. før standard central ligering af en. mesenterisk inf. tre patienter får iv, jodholdige kontrastmidler, Omnipaque 350 mg jod/ml, i alt 10 ml.

For 3pt: intravenøs Gadovist (Gadobutrol) 1,0 mmol / ml i alt 0,1 mmol / kg For 3pt: ved hjælp af rektoskop og en nål vil 5 ml af 1 mmol / ml Gadovist blive administreret til undersøgelse af vagtkirtlen.

2. Efter TME forberedes prøverne og DECT-scannes i overensstemmelse med den ideelle teknik fundet ved del-1 procedure.

3. Alle lymfeknuder, betegnet som normale eller patologiske ved DECT-scanning, vil blive analyseret af en patolog, som er blindet for scanningsresultaterne. Lymfeknuderne vil blive vurderet under guldstandarden for patologisk vurdering af disse (38). I denne proces er det muligt at fjerne lymfeknuderne til histopatologisk validering, da de er nummereret i henhold til fotografi og scanningsbilleder.

4. Patolog udfylder bilag 2 5. Efterforsker vurderer DECT-scanningsbilleder sammen med radiologen. 6. Efterforsker udfylder bilag 1

Delprojekt 2: vurdere sensitiviteten og specificiteten af ​​benign/malign differentiering i DECT-scanning af in Vitro rektale prøver.

• Alle inkluderede patienter under den standardiserede præoperative billeddannelsesstadie vil efter skriftligt samtykke få en yderligere DECT-scanning af bækkenet, enten med Gadovist 1,0 mmol/ml, 0,1 mg/kg iv eller efter administration af standard CT-kontrast Omnipaque. DECT-scanninger kan udføres i samme scanner og ved samme session som den konventionelle CT af thorax og abdomen. Billeder skal resultere i igangværende 3 mm tykke sektioner af bækkenet, vinkelret på rektumvæggen, fra den anorektale overgang til forbjerget niveau.
• Konventionel CT-skanning af thorax og abdomen samt MR af endetarmen vil som sædvanlig blive brugt til stratificering af patienter til passende behandling jf. pkt. figur 1
• Endoskopist informerer om undersøgelsen og leverer skriftligt materiale til underskrift, når påvisning af endetarmskræft foretages.
• Spørgsmål fra patienter om deltagelse i undersøgelsen i perioden mellem endoskopi og scanning kan rettes til investigator. Investigatoren er til stede på tidspunktet for den planlagte præoperative billeddannelsesstadie og accepterer eventuelle spørgsmål fra patienten.
• Skriftlig accept leveret til investigator i den præoperative billeddiagnostiske iscenesættelse. En kopi af accepten vil blive udleveret til radiologen.
• Punkt 2-6 fra delprojekt 1 andet procedureelement gentages.

Delprojekt 3: Bedste protokol under delprojekt 2, sammenlignet med standard MR af maligne lymfeknuder i mesorectum hos patienter, der ikke har modtaget neoadjuverende behandling.

• Som nævnt ovenfor er målet at medtage i alt 100 pt. Med RC. Efter den 1-årige inklusionsperiode analyserede scanningsbillederne. Alle de præoperative in vivo-billeder gennemgås af dedikerede radiologer med særligt fokus på lymfeknudepåvisning. Morfologiske kriterier som anvendt ved MR bruges til at bestemme, om en lymfeknude er malign eller ej (39), både i den præoperative MR- og DECT-skanning.
• Radiologer er blindet for resultaterne af den præoperative MR-stadieinddeling og de histopatologiske resultater.
• Kun patienter, der ikke fik neoadjuverende behandling, vil indgå i delprojekt 3, radiolog udfylder bilag 1.
• Efterforsker sammenligner in vivo-scanningsresultater.
• Investigator sammenligner in vivo-scanningsresultater med in vitro-scanningsresultater og patologiresultater. Resultaterne er beregnet som N0, N1 eller N2

Delprojekt 4: Evaluere DECTs evne til at følge ændringer i lymfeknudestatus af malignitet efter adjuverende kemo-strålebehandling.

• Patienter, der har modtaget adjuverende kemo-strålebehandling, vil blive inkluderet.
• Efter samme procedure som delprojekt 2 scannes patienterne endnu en gang efter adjuverende kemo-strålebehandling.
• Genscanningerne er beskrevet efter beskrivelsesproceduren i delprojekt 3.
• Bilag 1 udfyldes.
• Bilag 1 fra før og efter adjuverende radiokemoterapi vil blive sammenlignet.

Statistik og dataanalyse

Forudsætninger for patientindsamling, for in Vitro DECT-scanning efter administration af Gadovist som kontrastmiddel:

Mediantal for diagnosen af ​​lymfeknuder på MR hos patienter med RC er som følger:

• 70% af patienter med RC har ingen synlige lymfeknuder.
• 15 % af patienter med RC har synligt godartede lymfeknuder.
• 15 % af patienterne med RC har synligt maligne lymfeknuder (40). 5 viser, at der i gennemsnit ses 5 lymfeknuder pr. patient.

En prøvestørrelsesanalyse viste, at der var behov for et antal synlige noder på i alt 150 for at opnå en følsomhed på 70 % (95 % CI 56 % -80 %). At vide, at der i gennemsnit ses 5 lymfeknuder pr. patient, ville nødvendiggøre en population på 100 pt. Inkluderet. (15% af 100) x5 lymfeknuder= 75 synlige godartede lymfeknuder + (15% af 100) x5 lymfeknuder = 75 synlige maligne lymfeknuder.

Samlet antal lymfeknuder = 150

Etiske overvejelser Projektet skal godkendes af de forskningsetiske udvalg i Region Syddanmark og af Datatilsynet på Odense Universitetshospital /Svendborg.

Første kontakt med patienten inden optagelse i projektet vil finde sted den dag, hvor der efter endoskopisk undersøgelse er fundet en ondartet tumor i endetarmen. Patienten vil herefter blive informeret om projektet af en af ​​lægerne på afdelingen, i et uafbrudt interviewrum indrettet til information til patienter og deres pårørende. Skriftlig information vil blive videregivet.

Patienterne vil have minimum 3 dages refleksion, før de accepterer deltagelse i projektet.

Når patienten accepterer deltagelse i projektet, vil det kun være lægefagligt relevant information, der vil blive indhentet i patientskemaet. Dette vil omfatte alder, køn, graviditet, andre sygdomme, allergier og oplysninger om detaljer om patientens kræftsygdom.

DECT-scanning er en smertefri procedure, der kan udføres i takt med de præoperative scanninger. Når man ser bort fra de kendte risici ved administration af kontrastmidlet i form af anafylaktiske reaktioner, er patienterne ikke udsat for medicinsk risiko. Brug af gadolinumbaserede kontrastmidler mistænkes for at bidrage til nefrogen systemisk fibrose (NSF), men der er ingen tilfælde af dette ifølge den nylige rapport fra udvalget for lægemidler til human brug (CHMP) i 2007. Allergiske reaktioner på jodholdige kontrastmidler er beskrevet med en frekvens på 0,2 %, oftest i form af nældefeber. Alvorlige bivirkninger, da anafylaktisk shock er beskrevet med en frekvens på 0,01 %.

Patienter i delprojekt 1 er præoperativt under indgivelse af kontrastmiddel under tæt overvågning af anæstesiologerne, og enhver mulig allergisk reaktion vil kunne behandles med det samme.

Inkluderede patienter vil blive udsat for øget radiologisk stråling svarende til 1-10 mSv og derfor kun én ekstra CT-scanning af abdomen.

De udvalgte prøver vil blive behandlet på nøjagtig samme måde, som det er lovligt beskrevet i den sag. Undersøgeren vil i den sædvanlige patologiske forberedelse af prøverne fotografere prøverne og kategorisere dem i projektets gradienttid. Efter endt projekt vil billedmaterialet blive anonymiseret.

Det skal understreges, at resultaterne af eksperimenterne i forbindelse med scanningerne ikke vil have en terapeutisk effekt.

Perspektiv I tilfælde af at undersøgelsen viser, at DECT forbedrer kvaliteten af ​​billeddannelsen af ​​patienter med RC, vil konsekvenserne være betydelige. Hvis nøjagtigheden af ​​lymfeknudepositive for RC når 90 %, ville en lokal resektion være mulig for de 10 % af de lymfeknudepositive T1-tumorer. Desuden kan du muligvis tilbyde lokal resektion for de 75 % af T2 og T3 tidlige kræftformer, der ikke har spredt sig, og som i øvrigt opfylder kriterierne for lokal resektion. Med sikker knudediagnostik vil den kirurgiske onkologiske behandling forbedres med hensyn til prognose og hastigheden af ​​lokalt tilbagefald. Endvidere kan man med en bedre lymfeknudediagnostik undgå unødvendig neoadjuverende kemo-strålebehandling til de tidligere falsk-positive patienter. De er mellem 25 og 50 %.

Medicinsk onkologi vil man kunne vurdere effekten af ​​kemoterapi på RC-patienter, med mulighed for at optimere den onkologiske behandling.

Muligheder for praktisk implementering: Vi har adgang til dual-CT og kontrast. Forundersøgelsen er afsluttet.

Undersøgelsesdesignproblemer:

Der er risiko for at kategorisere nogle af de lymfeknuder, der ses på den præoperative DECT-skanning, som falsk positive, hvis de ikke findes i in vitro-skanningerne, på grund af effekten af ​​strålebehandling. Dette er dog en kendsgerning for både MR og DECT.