Präoperative Beurteilung mesorektaler Lymphknoten durch Dual-Energy-CT. PUMK-DECT

Hintergrund Das Langzeitüberleben von Patienten mit Rektumkrebs (RC) hat sich in den letzten 20 Jahren dramatisch von etwa 30 % auf 65 % verbessert. Der allgemeine Fokus auf Krankheiten mit der Schaffung multidisziplinärer Teams, nationaler Qualitätsdatenbanken, Zertifizierung von Chirurgen usw. haben insbesondere in den letzten 10-15 Jahren zur Entwicklung beigetragen. Die Einführung der präoperativen Onkologie, bekannt als neoadjuvante Behandlung, erhöhte die Überlebensrate in bestimmten Patientenserien um bis zu 10 %. Allerdings bleibt die Prognose für fortgeschrittene Fälle aufgrund des Metastasierungsrisikos und des lokalen Krebsrückfalls schlecht.

Die chirurgische Behandlung bleibt der Eckpfeiler der kurativen Behandlung von RC. Die totale mesorektale Exzision (TME) umfasst die Resektion sowohl des Tumors als auch des umgebenden mesorektalen Fetts. TME wird derzeit als Goldstandard für die chirurgische Behandlung von RC verwendet. Die Anwendung von TME hat die lokale Rückfallrate auf weniger als 10 % reduziert.

TME-Operation kombiniert mit präoperativer Chemotherapie und Strahlentherapie, wenn sich der Krebs in einem fortgeschrittenen Stadium (T3) befindet, und häufig mit Hochdosis-Strahlentherapie und Chemotherapie in den am weitesten fortgeschrittenen Fällen von T-Stadium 4.

Komplikationen von TME treten bei mehr als 40 % der Patienten auf. Meistens in Form von Wunddehiszenzen, Infektionen, sexueller Dysfunktion, Darmerkrankungen und der Notwendigkeit eines Stomas. Mehr als 50 % der Patienten haben eine dauerhaft eingeschränkte Lebensqualität.

Minimalinvasive Therapien (transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM)) zur kurativen Behandlung von frühen Rektumkarzinomen sind gut validiert. Die Komplikationsrate ist gering und vor allem die operative Mortalität von weniger als 1 % selbst bei älteren Patienten und Patienten mit Komorbiditäten gegenüber 10 % bei Standardoperationen. Der frühzeitige Einsatz der TEM-Chirurgie bei Rektumkarzinomen bei ausgewählten Patienten kann somit das Risiko von Komplikationen verringern und das langfristige Gesamtüberleben verbessern. Auch wenn das krankheitsspezifische Überleben aufgrund eines weniger radikalen Vorgehens reduziert ist. Das dänische Früherkennungsprogramm für Darmkrebs wird zu einer deutlichen Steigerung der Früherkennung von Krebs führen.

So wurde in den letzten 10-15 Jahren ein komplexer Behandlungsalgorithmus mit maßgeschneiderter Chirurgie, gegebenenfalls in Kombination mit onkologischer Behandlung, entwickelt. Um den vollen Nutzen der verfügbaren Behandlungsoptionen nutzen zu können, müssen Sie die Krankheit vor der Behandlung in Stadien einteilen, damit der Patient der richtigen Behandlung zugewiesen werden kann. Das Tumorausmaß des Einwachsens in die verschiedenen Schichten des Rektums (T-Stadium) kann nun präoperativ mit großer Sicherheit durchgeführt werden.

Patienten mit Tumorstadium T1 können Kandidaten für eine TEM-Operation sein, da nur 10 % dieser Patienten Metastasen in den Lymphknoten haben. Krebserkrankungen im Stadium T2 können Kandidaten für TEM sein, wenn sie ein erhöhtes operatives Sterblichkeitsrisiko haben. Eine lokale Resektion des Krebses ist natürlich unerwünscht, da die Lymphknotenmetastasen nicht in die Resektion einbezogen werden. Fernmetastasen lassen sich mit CT- und MRT-Untersuchungen sicher nachweisen. Die präoperative Beurteilung der Lymphknotenbeteiligung ist schwierig und ungewiss, wenn man es wagt, sie zur Zuordnung von Kandidaten für eine lokale Resektion zu verwenden.

Die Indikation zur TEM-Behandlung von Rektumkarzinomen könnte potenziell erweitert werden, wenn man Patienten unabhängig vom Tumorstadium – basierend auf dem Lymphknotenstadium – zuordnen könnte.

Die Erkennung einer Ausbreitung der Krankheit auf die Lymphknoten hat einen entscheidenden Einfluss auf die Wahl der Behandlungsmethode. Außerdem die Auswirkungen auf die Prognose und das Lokalrezidiv.

1. Lokale Resektion nur für N0 durchgeführt.
2. Die Anzahl der befallenen Lymphknoten hat einen prognostischen Wert für das Ergebnis einer RC-Operation.
3. Der Nachweis von Tumorzellen in den Lymphknoten an der mesorektalen Faszie (die den umlaufenden Resektionsrand CRM bildet) erhöht das Rezidivrisiko. Die Patienten müssen sich einer neoadjuvanten onkologischen Behandlung unterziehen.
4. Außerhalb der mesorektalen Faszie gelegene Lymphknoten erfordern möglicherweise eine erweiterte Lymphadenektomie, um ein gutes onkologisches Ergebnis zu erzielen und einen Rückfall zu vermeiden.

Heutzutage werden Magnetresonanztomographie (MRT) und transrektaler Ultraschall (TRUS) als Goldstandard in der bildgebenden Stadieneinteilung von RC verwendet. Studien haben eine hohe Spezifität für die Beurteilung von T-Stadium und CRM unter Verwendung der präoperativen MRT gezeigt. Vergleichsweise hohe Spezifität wird in den fortgeschrittenen Händen mit TRUS erreicht.

Im Gegensatz zur T-Stadium- und CRM-Klassifizierung haben MR und TRUS im Vergleich zur N-Stadiums-Klassifizierung von RC schlechte Ergebnisse gezeigt. Noch schlechtere Ergebnisse ergeben sich beim Einsatz der konventionellen Computertomographie (CT) zur Lymphknotendiagnostik mit einer medianen Sensitivität von 80 % (von 62,5 auf 91,9 %) und einer medianen Spezifität von 77,8 % (50 – 87,9 %).

Die Forschung sollte auf die Verbesserung der Lymphknotendiagnostik durch RC ausgerichtet werden, um die Vorteile der differenzierten Behandlungen voll auszuschöpfen.

Die Dual-Energy-Computertomographie (DECT) ist ein bildgebendes Verfahren, das in den letzten Jahren in der Diagnose verschiedener Arten von Mikroläsionen Fuß gefasst hat. DECT liefert Informationen über eine Gewebereaktion, wenn sie von unterschiedlichen Energieniveaus beeinflusst wird. Dies gibt Ihnen Auskunft über seine Zusammensetzung, basierend auf den bekannten K-Kantenwerten verschiedener Substanzen. Die K-Kante wird durch die maximale visuelle Schwächung einer Substanz in einem DECT-Scan definiert, wenn sie von einer bestimmten Energiemenge beeinflusst wird. Die zum Erreichen einer bestimmten k-Kante erforderliche Energie hängt von der Atomgröße der einzelnen Substanzen ab und steigt daher mit der Atommasse.

Die Technik ist beispielsweise bekannt aus der Nierensteindiagnose, Bauchspeicheldrüsenkrebs-Staging, Gefäßanomalien wie Klassifikation von Aortenaneurysmen, Erkennung von Koronarplaques etc.

Eine Studie aus dem Jahr 2013 von Zalai Pan et al. untersuchte den Zusammenhang zwischen histologisch bestätigtem Magenkrebs und der Entdeckung von metastasierenden Lymphknoten durch DECT. Sechsundneunzig Patienten wurden eingeschlossen. Zwei Gruppen von Radiologen wurden gegenüber den endoskopischen und histologischen Befunden verblindet. Lymphknoten von 6 mm wurden in das N-Staging eingeschlossen. Sie fanden eine Sensitivität von 85,4 % für N0, 84,4 % N1, 91,7 % N2. Weiterhin zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der Aufnahme von Jod (aus dem jodhaltigen Kontrastmittel) mit dem K-Kantenwert von 33,20 keV, in malignen und nicht-malignen Lymphknoten.

Daher besteht die Hoffnung, dass sowohl Jod als auch Gadolinium in Röntgenkontrastmitteln gefunden werden, in Krebsgewebe absorbiert werden und ein erkennbares Signal beim Dual-Energy-CT-Scannen geben.

. Hypothesen

1. Es ist möglich, ein standardisiertes Verfahren zum DECT-Scannen der während der Operation entnommenen Rektumproben zu entwickeln.
2. DECT-verdächtige Lymphknotenmetastasen können histopathologisch verifiziert werden.
3. DECT kann die Sensitivität und Spezifität der Diagnose von Lymphknoten im Vergleich zu anderen bildgebenden Verfahren erhöhen.
4. Die Wirkung der Chemo-Strahlentherapie auf die Lymphknoten kann durch DECT nachgewiesen werden

Studiendesign Die Studie ist eine prospektive Beobachtungsstudie, basierend auf Patienten mit neu diagnostiziertem Rektumkrebs in der chirurgischen Abteilung A des Universitätskrankenhauses Odense.

Die Patienten werden gemäß der präoperativen Stratifizierung automatisch in 3 Gruppen eingeteilt, in eine Gruppe, die sich auf die direkte Operation entweder TEM (Gruppe 1) oder TME (GRUPPE 2) nach der präoperativen bildgebenden Inszenierung bezieht, und eine Gruppe von 3, die sich zwei unterzieht Bildgebungsphasen, vor und nach der Radio- oder Chemo-Radiotherapie vor der Operation.

Methoden Teilprojekt 1: In Vitro DECT-Scan von Rektalproben. Teilprojekt 1 Scan ohne Kontrastmittel

Verfahren Teil 1: 3 Patienten mit sichtbaren Lymphknoten im perirektalen Fettgewebe durch MRT werden ausgewählt.

Szenario 1 – Nach TME werden die Proben zur Präparation von 3 mm zum pathologischen Institut transportiert. Verdickungen vom distalen zum proximalen Resektionsrand.

• Das Produkt wird in ein Aluminiumgitter gelegt.
• Alle Zuschnitte von 3 mm werden nummeriert und fotografiert.

• Der Ex-vivo-Probenscan wird durchgeführt; Dies geschieht auf drei verschiedene Arten, um die ideale Technik zu bestimmen.

  1. Probe wird zwischen 2 Gelplatten gescannt
  2. Proben werden in der Luft gescannt
  3. Proben werden in gefluteten Behältern gescannt
• Alle Ausschnitte von 3 mm, die fotografiert und nummeriert werden, werden mit ihrem DECT-Scan-Bild gekoppelt.
• Die Proben werden in Formalin gelegt und die gleichen Scans werden 24 Stunden später gemacht. Damit soll die Wirkung von Formalin auf die DECT-Scans von Proben verglichen werden.
• Die ideale Technik für den In-vitro-DECT-Scan von Proben wird bestimmt.

Der Scan mit Kontrast

Verfahren im zweiten Teil: Neun Patienten mit sichtbaren Lymphknoten im perirektalen Fettgewebe im MRT werden ausgewählt.

• Beim Vorbereitungstreffen mit den Patienten in KA (Chirurgisches Tageszentrum, Svendborg) werden die Patienten über die Studie informiert, schriftliches Material bereitgestellt und ihre Einwilligung eingeholt.
• Fragen im Zeitraum von den Angaben in KA über die Teilnahme an der Studie bis zum Zeitpunkt der Operation können an den Prüfarzt gerichtet werden. Der Prüfarzt ist zum Zeitpunkt der Operation anwesend und kann Fragen des Patienten beantworten.

• Nach schriftlicher Zustimmung der Patienten wird das folgende Verfahren durchgeführt:

  1. 5 Minuten. vor der standardmäßigen zentralen Ligatur von a. Mesenterialinf. drei Patienten erhalten iv jodhaltige Kontrastmittel, Omnipaque 350 mg Jod/ml, insgesamt 10 ml.

Für 3pt: intravenös Gadovist (Gadobutrol) 1,0 mmol/ml insgesamt 0,1 mmol/kg Für 3pt: unter Verwendung eines Rektoskops und einer Nadel werden 5 ml von 1 mmol/ml Gadovist zur Untersuchung des Sentinel-Lymphknotens verabreicht.

2. Nach der TME werden die Proben präpariert und gemäß der idealen Technik, die in Teil 1 des Verfahrens gefunden wurde, mit DECT gescannt.

3. Alle Lymphknoten, die per DECT-Scan als normal oder pathologisch bezeichnet werden, werden von einem Pathologen analysiert, der gegenüber den Scan-Ergebnissen blind ist. Die Lymphknoten werden nach dem Goldstandard für deren pathologische Beurteilung beurteilt (38). Bei diesem Verfahren ist es möglich, die Lymphknoten zur histopathologischen Validierung zu entfernen, da sie gemäß Foto- und Scanbildern nummeriert sind.

4. Der Pathologe füllt Anhang 2 aus. 5. Der Untersucher bewertet zusammen mit dem Radiologen die DECT-Scan-Bilder. 6. Der Ermittler füllt Anhang 1 aus

Teilprojekt 2: Bewertung der Sensitivität und Spezifität der gutartigen / malignen Differenzierung beim DECT-Scannen von in-vitro-Rektalproben.

• Alle eingeschlossenen Patienten im standardisierten präoperativen bildgebenden Staging erhalten nach schriftlicher Zustimmung einen zusätzlichen DECT-Scan des Beckens, entweder mit Gadovist 1,0 mmol / ml, 0,1 mg / kg iv oder nach Verabreichung des Standard-CT-Kontrasts Omnipaque. DECT-Scans können im selben Scanner und in derselben Sitzung wie die konventionelle CT des Thorax und Abdomens durchgeführt werden. Die Bilder sollten durchgehende 3 mm dicke Schnitte des Beckens senkrecht zur Rektumwand vom anorektalen Übergang bis zum Promontorium ergeben.
• Herkömmliche CT-Scans des Brustkorbs und Abdomens und MRT des Rektums werden wie üblich verwendet, um Patienten für eine geeignete Behandlung zu stratifizieren, vgl. Abbildung 1
• Der Endoskopiker informiert über die Studie und stellt schriftliches Material zur Unterschrift bereit, wenn der Nachweis eines Rektumkarzinoms erfolgt ist.
• Fragen von Patienten zur Teilnahme an der Studie in der Zeit zwischen Endoskopie und Scan können an den Prüfarzt gerichtet werden. Der Prüfarzt ist zum Zeitpunkt der geplanten präoperativen Bildgebung anwesend und beantwortet alle Fragen des Patienten.
• Schriftliche Annahme, die dem Prüfarzt in der präoperativen Bildgebungsstadieneinteilung zugestellt wird. Eine Kopie der Annahme wird dem Radiologen zur Verfügung gestellt.
• Punkt 2-6 aus Teilprojekt 1 zweites Verfahrenselement wird wiederholt.

Teilprojekt 3: Bestes Protokoll in Teilprojekt 2 im Vergleich zur Standard-MRT von malignen Lymphknoten im Mesorektum bei Patienten ohne neoadjuvante Therapie.

• Wie oben erwähnt, ist das Ziel die Aufnahme von insgesamt 100 Punkten. Mit RC. Nach Ablauf des 1-jährigen Einschlusszeitraums wurden die Scanbilder analysiert. Alle präoperativen In-vivo-Bilder werden von engagierten Radiologen überprüft, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf der Erkennung von Lymphknoten liegt. Morphologische Kriterien, wie sie in der MRT verwendet werden, werden verwendet, um zu bestimmen, ob ein Lymphknoten maligne ist oder nicht (39), sowohl in der präoperativen MR- als auch in der DECT-Untersuchung.
• Radiologen sind gegenüber den Ergebnissen des präoperativen MRT-Staging und den histopathologischen Befunden verblindet.
• In das Teilprojekt 3 werden nur Patienten aufgenommen, die keine neoadjuvante Therapie erhalten haben, Radiologin füllt Anlage 1 aus.
• Ermittler vergleicht In-vivo-Scan-Ergebnisse.
• Der Prüfer vergleicht die Ergebnisse von In-vivo-Scans mit den Ergebnissen von In-vitro-Scans und den pathologischen Ergebnissen. Die Ergebnisse werden als N0, N1 oder N2 berechnet

Teilprojekt 4: Bewertung der DECT-Fähigkeit, Änderungen des Lymphknotenstatus bei Malignität nach adjuvanter Radiochemotherapie zu verfolgen.

• Patienten, die eine adjuvante Radiochemotherapie erhalten haben, werden eingeschlossen.
• Nach dem gleichen Verfahren wie in Teilprojekt 2 werden die Patienten nach adjuvanter Radiochemotherapie ein zweites Mal gescannt.
• Die Rescans werden entsprechend dem Beschreibungsverfahren in Teilprojekt 3 beschrieben.
• Anlage 1 ist ausgefüllt.
• Anhang 1 von vor und nach adjuvanter Radiochemotherapie werden verglichen.

Statistik und Datenanalyse

Voraussetzungen für die Patientenabholung, für in-vitro-DECT-Scans nach Gabe von Gadovist als Kontrastmittel:

Mediane Zahlen für die Diagnose von Lymphknoten im MRT bei Patienten mit RC sind wie folgt:

• 70 % der Patienten mit RC haben keine sichtbaren Lymphknoten.
• 15 % der Patienten mit RC haben sichtbar gutartige Lymphknoten.
• 15 % der Patienten mit RC haben sichtbar maligne Lymphknoten (40). 5 zeigt, dass pro Patient durchschnittlich 5 Lymphknoten gesehen werden.

Eine Analyse der Stichprobengröße zeigte, dass eine Anzahl sichtbarer Knoten von insgesamt 150 erforderlich war, um eine Sensitivität von 70 % zu erreichen (95 %-KI 56 % -80 %). Zu wissen, dass durchschnittlich 5 Lymphknoten pro Patient gesehen werden, würde eine Population von 100 Patienten erfordern. Inbegriffen. (15 % von 100) x5 Lymphknoten = 75 sichtbare gutartige Lymphknoten + (15 % von 100) x5 Lymphknoten = 75 sichtbare bösartige Lymphknoten.

Gesamtzahl der Lymphknoten = 150

Ethische Erwägungen Das Projekt muss von den Forschungsethikkommissionen in der Region Süddänemark und von der Dateninspektion im Universitätskrankenhaus Odense/Svendborg genehmigt werden.

Der Erstkontakt mit dem Patienten vor Aufnahme in das Projekt findet an dem Tag statt, an dem nach endoskopischer Untersuchung ein bösartiger Tumor im Rektum festgestellt wird. Der Patient wird dann von einem der Ärzte der Abteilung in einem ununterbrochenen Interviewraum, der für die Information von Patienten und ihren Angehörigen vorgesehen ist, über das Projekt informiert. Schriftliche Informationen werden weitergegeben.

Die Patienten haben mindestens 3 Tage Bedenkzeit, bevor sie die Teilnahme am Projekt akzeptieren.

Wenn der Patient die Teilnahme an dem Projekt akzeptiert, werden nur medizinisch relevante Informationen in die Patientenakte aufgenommen. Dazu gehören Alter, Geschlecht, Schwangerschaft, andere Krankheiten, Allergien und Informationen zu Einzelheiten der Krebserkrankung des Patienten.

Der DECT-Scan ist ein schmerzloses Verfahren, das im Einklang mit den präoperativen Scans durchgeführt werden kann. Abgesehen von den bekannten Risiken der Kontrastmittelgabe in Form von anaphylaktischen Reaktionen sind Patienten keinem medizinischen Risiko ausgesetzt. Die Verwendung von Gadolinum-basierten Kontrastmitteln steht im Verdacht, zur nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) beizutragen, aber laut dem jüngsten Bericht des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) aus dem Jahr 2007 gibt es keinen Fall dafür. Allergische Reaktionen auf jodhaltige Kontrastmittel werden mit einer Häufigkeit von 0,2 % beschrieben, am häufigsten in Form von Nesselsucht. Schwerwiegende Nebenwirkungen, da ein anaphylaktischer Schock mit einer Häufigkeit von 0,01 % beschrieben wird.

Die Patienten im Teilprojekt 1 stehen unter Kontrastmittelgabe präoperativ unter engmaschiger Überwachung durch die Anästhesisten, eventuelle allergische Reaktionen könnten sofort behandelt werden.

Eingeschlossene Patienten werden einer erhöhten radiologischen Strahlung ausgesetzt, die 1-10 mSv entspricht, und daher nur einem zusätzlichen CT-Scan des Abdomens.

Die ausgewählten Exemplare werden genau so behandelt, wie es gesetzlich in dieser Angelegenheit beschrieben ist. Der Untersucher wird in der üblichen pathologischen Präparation der Präparate die Präparate fotografieren und in der Projektgradientenzeit kategorisieren. Nach Abschluss des Projekts wird das Bildmaterial anonymisiert.

Es sollte betont werden, dass die Ergebnisse der Experimente im Zusammenhang mit den Scans keine therapeutische Wirkung haben werden.

Ausblick Für den Fall, dass die Studie zeigt, dass DECT die Qualität des bildgebenden Stagings von Patienten mit RC verbessert, werden die Konsequenzen erheblich sein. Wenn die Genauigkeit von RC-positiven Lymphknoten 90 % erreicht, wäre eine lokale Resektion für die 10 % der Lymphknoten-positiven T1-Tumoren möglich. Darüber hinaus können Sie möglicherweise eine lokale Resektion für die 75 % der T2- und T3-Krebserkrankungen im Frühstadium anbieten, die sich nicht ausgebreitet haben und die ansonsten die Kriterien für eine lokale Resektion erfüllen. Mit einer sicheren Lymphknotendiagnostik verbessert sich die operativ-onkologische Behandlung hinsichtlich Prognose und Lokalrezidivrate. Darüber hinaus kann man mit einer besseren Lymphknotendiagnostik eine unnötige neoadjuvante Radiochemotherapie bei den zuvor falsch positiven Patienten vermeiden. Sie liegen zwischen 25 und 50 %.

Medizinische Onkologie wird man in der Lage sein, die Wirkung einer Chemotherapie auf RC-Patienten zu beurteilen, mit der Möglichkeit, die onkologische Behandlung zu optimieren.

Möglichkeiten der praktischen Umsetzung: Wir haben Zugang zu Dual-CT und Kontrastmittel. Die Machbarkeitsstudie ist abgeschlossen.

Probleme beim Studiendesign:

Es besteht die Gefahr, dass einige der im präoperativen DECT-Scan gesehenen Lymphknoten aufgrund der Wirkung der Strahlentherapie als falsch positiv eingestuft werden, wenn sie in den In-vitro-Scans nicht gefunden werden. Dies gilt jedoch sowohl für MRT als auch für DECT.