Preoperativ bedömning av mesorektala lymfkörtlar med Dual Energy CT. PUMK-DECT

Bakgrund Långtidsöverlevnaden för patienter med cancer i ändtarmen (RC) har under de senaste 20 åren dramatiskt förbättrats från cirka 30 % till 65 %. Övergripande fokus på sjukdom med skapandet av multidisciplinära team, nationella kvalitetsdatabaser certifiering av kirurger, etc. har bidragit till utvecklingen särskilt under de senaste 10-15 åren. Införandet av preoperativ onkologi, känd som neoadjuvant behandling, ökade överlevnaden med upp till 10 % i vissa patientserier. Prognosen är dock fortfarande dålig för avancerade fall, qua risk för metastaser och lokalt canceråterfall.

Kirurgisk behandling förblir hörnstenen i kurativ behandling av RC. Total mesorektal excision (TME) inkluderar resektion av både tumören och det omgivande mesorektala fettet. TME används för närvarande som guldstandarden för kirurgisk behandling av RC. Användningen av TME har minskat den lokala återfallsfrekvensen till mindre än 10 %.

TME-kirurgi kombinerat med preoperativ kemoterapi och strålbehandling om cancern är i ett framskridet stadium (T3), och ofta med högdos strålbehandling och kemoterapi i de mest avancerade fallen av T-stadium 4.

Komplikationer av TME finns hos mer än 40 % av patienterna. Oftast i form av såravfall, infektion, sexuell dysfunktion, tarmstörningar och nödvändigheten av en stomi. Mer än 50 % av patienterna har permanent nedsatt livskvalitet.

Minimalt invasiva terapier (transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM)) för botande behandling av tidiga rektalcancer är väl validerade. Komplikationsfrekvensen är låg, och framförallt operationsdödligheten på mindre än 1 % även hos äldre och patienter med komorbiditeter, mot 10 % vid standardkirurgi. Användning av TEM-kirurgi tidigt i ändtarmscancer hos utvalda patienter kommer därmed att kunna minska risken för komplikationer och förbättra den totala långsiktiga överlevnaden. Även om den sjukdomsspecifika överlevnaden minskar på grund av ett mindre radikalt ingrepp. Det danska screeningprogrammet för kolorektal cancer kommer att resultera i en betydande ökning av upptäckten av tidiga cancerformer.

Under de senaste 10-15 åren har det alltså utvecklats en komplex behandlingsalgoritm med skräddarsydd kirurgi, i kombination med onkologisk behandling vid behov. De fulla fördelarna med de tillgängliga behandlingsalternativen kräver att du förbehandling, stadieklassificerar sjukdomen så att patienten kan tilldelas rätt behandling. Tumöromfattningen av inväxt i de olika skikten i ändtarmen (T-stadiet) kan nu utföras med stor säkerhet preoperativt.

Patienter med tumörstadium T1 kan vara kandidater för TEM-kirurgi eftersom endast 10 % av dessa patienter har metastaser till lymfkörtlarna. Cancer i stadium T2 kan vara kandidater för TEM om de har ökad risk för operativ dödlighet. En lokal resektion av cancern är givetvis oönskad, i lymfkörtelmetastaserna då de inte ingår i resektionen. Fjärrmetastaser kan med säkerhet upptäckas med CT- och MRT-undersökningar. Preoperativ bedömning av lymfkörtelpåverkan är svår och osäker för att våga använda den för att allokera kandidater för lokal resektion.

Indikationen för TEM-behandling av ändtarmscancer kan potentiellt utökas om man kunde allokera patienter oberoende av tumörstadium – baserat på lymfkörtelstadium.

Upptäckten av sjukdomsspridning till lymfkörtlarna har en avgörande inverkan på valet av behandlingsmetod. Dessutom påverkan på prognos och lokalt återfall.

1. Lokal resektion utförd endast för N0.
2. Antalet involverade lymfkörtlar har ett prognostiskt värde för resultatet av operation för RC.
3. Påvisande av tumörceller i lymfkörtlarna vid mesorektal fascia (som bildar cirkumferentiell resektionsmarginal CRM) ökar risken för återfall. Patienter måste ha neoadjuvant onkologisk behandling.
4. Lymfkörtlar belägna utanför mesorektal fascia kan kräva förlängd lymfadenektomi, för att uppnå ett bra onkologiskt resultat och undvika återfall.

Idag används magnetisk resonansskanning (MRT) och transrektalt ultraljud (TRUS) som guldstandarden vid bildbehandling av RC. Studier har visat hög specificitet för bedömning av T-stadium och CRM med preoperativ MRI. Jämförelsevis hög specificitet erhålls i mellanhänderna med TRUS.

I motsats till T-stadium och CRM-klassificering har MR och TRUS visat dåliga resultat jämfört med N-stadium av RC. Ännu sämre resultat uppstår för användningen av konventionell datortomografi (CT) för lymfkörteldiagnostik, med en mediankänslighet på 80 % (från 62,5 till 91,9 %) och medianspecificitet på 77,8 % (50-87,9 %).

Forskning bör inriktas på förbättring av lymfkörteldiagnostik genom RC, för att dra full nytta av de differentierade behandlingarna.

Dual Energy Computed Tomography (DECT) är en avbildningsmodalitet, som under de senaste åren har fått fäste vid diagnos av flera typer av mikrolesioner. DECT ger information om en vävnadsreaktion när den påverkas av olika energinivåer. Detta ger dig information om dess sammansättning, baserat på det kända K-kantvärdet för olika ämnen. K-kant definieras av den maximala visuella dämpningen av ett ämne i en DECT-skanning när det påverkas av en viss mängd energi. Den energi som krävs för att uppnå en given k-kant beror på de enskilda ämnenas atomstorlek och ökar därför med atommassan.

Tekniken är känd från till exempel njurstensdiagnostik, stadieindelning av pankreascancer, vaskulära anomalier såsom klassificering av aortaaneurysm, detektion av kranskärlsplack mm.

En studie från 2013 av Zalai Pan et al undersökte sambandet mellan histologiskt bekräftad magcancer och upptäckten av metastaserande lymfkörtlar genom DECT. Nittiosex patienter inkluderades. Två grupper av radiologer var blinda för de endoskopiska och histologiska fynden. Lymfkörtlar på 6 mm inkluderades i N-stadieindelningen. De fann en känslighet på 85,4 % för N0, 84,4 % N1, 91,7 % N2. Vidare visade den en signifikant skillnad i upptaget av jod (från den jodhaltiga kontrasten) med K-kantvärdet på 33,20 keV, i maligna och icke-maligna lymfkörtlar.

Det finns alltså förhoppningen om att både jod och Gadolinium finns i röntgenkontrastmedel, absorberas i cancervävnader och ger en igenkännbar signal vid dubbelenergi-CT-skanning.

. Hypoteser

1. Det är möjligt att utveckla en standardiserad metod för DECT-skanning av ändtarmsprover som tas bort under operation.
2. Metastaserande lymfkörtlar som misstänks av DECT kan verifieras histopatologiska.
3. DECT kan öka känsligheten och specificiteten för diagnosen lymfkörtel jämfört med andra avbildningsmodaliteter.
4. Effekten av kemo-strålbehandling mot lymfkörtlarna kan detekteras med DECT

Studiedesign Studien är en prospektiv observationsstudie, baserad på patienter med nydiagnostiserad ändtarmscancer vid Kirurgisk avdelning A, Odense Universitetssjukhus.

Patienterna kommer automatiskt att delas in i 3 grupper enligt den preoperativa stratifieringen, i en grupp som kommer att hänvisa till den direkta operationen antingen TEM (grupp 1) eller TME (GROUP2) efter den preoperativa avbildningsstadieindelningen, och en grupp på 3 som kommer att genomgå två avbildningsfaser, före och efter radion eller kemo-strålbehandling före operation.

Metoder Delprojekt 1: In Vitro DECT-skanning av rektalprover. Delprojekt 1 skanning utan kontrast

Del 1 procedur: 3 patienter med synliga lymfkörtlar i den perirektala fettvävnaden genom MRT väljs ut.

Scenario 1 - efter TME kommer proverna att transporteras till det patologiska institutet för beredning av 3 mm. tjocka sektioner från den distala till den proximala resektionskanten.

• Produkten placeras i ett aluminiumgaller.
• Alla snitt på 3 mm numreras och fotograferas.

• Ex-vivo provskanningen är gjord; detta görs på tre olika sätt för att bestämma den ideala tekniken.

  1. provet skannas mellan 2 gelplattor
  2. prover skannas i luften
  3. prover skannas i översvämmad behållare
• Alla sektioner på 3 mm som är fotograferade och numrerade, kopplas ihop med dess DECT-skanningsbild.
• Proverna placeras i formalin, och samma skanningar kommer att göras 24 timmar senare. Detta för att jämföra effekten av formalin på DECT-skanningar av prover.
• Den idealiska tekniken för in vitro DECT-skanning av prover kommer att fastställas.

Skanningen med kontrast

Andra delprocedur: Nio patienter med synliga lymfkörtlar i den perirektala fettvävnaden genom MRT kommer att väljas ut.

• Vid det förberedande mötet med patienterna i KA (kirurgiskt dagcenter, Svendborg) får patienterna information om studien, lämnat skriftligt material och samtycke inhämtas.
• frågor i tid från informationen i KA, till deltagande i studien till tidpunkt för operation, får ställas till utredaren. Utredaren är närvarande vid operationstillfället och kan ta emot frågor från patienten.

• Efter skriftligt medgivande från patienterna kommer följande procedur att genomföras:

  1. 5 min. före standard centralligering av en. mesenterisk inf. tre patienter kommer att få iv, jodinnehållande kontrastmedel, Omnipaque 350 mg jod/ml, totalt 10 ml.

För 3pt: intravenös Gadovist (Gadobutrol) 1,0 mmol / ml totalt 0,1 mmol / kg För 3pt: med hjälp av rektoskop och en nål 5 ml 1 mmol / ml Gadovist kommer att administreras, för undersökning av sentinel node.

2. Efter TME förbereds proverna och DECT-skannas enligt den ideala tekniken som hittats med del-1-proceduren.

3. Alla lymfkörtlar, betecknade som normala eller patologiska genom DECT-skanning, kommer att analyseras av en patolog, som är blind för skanningsresultaten. Lymfkörtlarna kommer att bedömas enligt guldstandarden för patologisk bedömning av dessa (38). I denna process är det möjligt att ta bort lymfkörteln för histopatologisk validering, eftersom de är numrerade enligt fotografi och skannade bilder.

4. Patolog fyller i bilaga 2 5. Utredare bedömer DECT-skanningsbilder tillsammans med radiologen. 6. Utredaren fyller i bilaga 1

Delprojekt 2: bedöma sensitiviteten och specificiteten av benign/malign differentiering vid DECT-skanning av in vitro rektala prover.

• Alla inkluderade patienter under standardiserad preoperativ bildbehandlingsstadieindelning, med skriftligt medgivande, kommer att få en ytterligare DECT-skanning av bäckenet, antingen med Gadovist 1,0 mmol/ml, 0,1 mg/kg iv, eller efter administrering av standard CT-kontrast Omnipaque. DECT-skanningar kan utföras i samma skanner och vid samma session som den konventionella datortomografin av bröstkorgen och buken. Bilder bör resultera i pågående 3 mm tjocka sektioner av bäckenet, vinkelrätt mot ändtarmens vägg, från anorektal övergång till uddenivå.
• Konventionell datortomografi av thorax och buk, och MRT av ändtarmen kommer som vanligt att användas för stratifiering av patienter till lämplig behandling, jfr. Figur 1
• Endoskopist informerar om studien och tillhandahåller skriftligt material för underskrift när upptäckt av en rektalcancer görs.
• Frågor från patienter om deltagande i studien under perioden mellan endoskopi och skanning kan ställas till utredaren. Utredaren är närvarande vid tidpunkten för den planerade preoperativa bildbehandlingen och accepterar eventuella frågor från patienten.
• Skriftligt godkännande levererat till utredaren i den preoperativa avbildningsstadiet. En kopia av godkännandet kommer att tillhandahållas radiologen.
• Punkt 2-6 från delprojekt 1 andra procedurmoment upprepas.

Delprojekt 3: Bästa protokoll under delprojekt 2, jämfört med standard MRT av maligna lymfkörtlar i mesorektum hos patienter som inte fått neoadjuvant terapi.

• Som nämnts ovan är målet att inkludera totalt 100 poäng. Med RC. Efter den 1-åriga inkluderingsperioden analyserade de skannade bilderna. Alla preoperativa in vivo-bilder granskas av dedikerade radiologer, med särskilt fokus på lymfkörteldetektering. Morfologiska kriterier som används vid MR används för att avgöra om en lymfkörtel är malign eller inte (39), både vid den preoperativa MR- och DECT-skanningen.
• Radiologer är blinda för resultaten av den preoperativa MRT-stadieindelningen och de histopatologiska resultaten.
• Endast patienter som inte fått neoadjuvant terapi kommer att ingå i delprojekt 3, radiolog fyller i bilaga 1.
• Utredaren jämför in vivo-skanningsresultat.
• Utredaren jämför in vivo-skanningsresultat med in vitro-skanningsresultat och patologiresultat. Resultaten beräknas som N0, N1 eller N2

Delprojekt 4: Utvärdera DECTs förmåga att följa förändringar i lymfkörtelstatus av malignitet efter adjuvant kemo-radioterapi.

• Patienter som fått adjuvant kemo-radioterapi kommer att inkluderas.
• Efter samma procedur som delprojekt 2 skannas patienterna en andra gång efter adjuvant kemo-radioterapi.
• Omskanningarna beskrivs enligt beskrivningsproceduren i delprojekt 3.
• Bilaga 1 är ifylld.
• Bilaga 1 från före och efter adjuvant radiokemoterapi kommer att jämföras.

Statistik och dataanalys

Förutsättningar för patientuppsamling, för in vitro DECT-skanning efter administrering av Gadovist som kontrastmedel:

Mediantal för diagnos av lymfkörtlar på MRI hos patienter med RC är följande:

• 70 % av patienterna med RC har inga synliga lymfkörtlar.
• 15 % av patienterna med RC har synligt godartade lymfkörtlar.
• 15 % av patienterna med RC har synligt maligna lymfkörtlar (40). 5 visar att i genomsnitt 5 lymfkörtlar ses per patient.

En provstorleksanalys visade att ett antal synliga noder 150 totalt behövdes för att uppnå en känslighet på 70 % (95 % CI 56 % -80 %). Att veta att 5 lymfkörtlar ses i genomsnitt per patient skulle kräva en population på 100 poäng. Ingår. (15% av 100) x5 lymfkörtlar= 75 synliga godartade lymfkörtlar + (15% av 100) x5 lymfkörtlar = 75 synliga maligna lymfkörtlar.

Totalt antal lymfkörtlar = 150

Etiska överväganden Projektet måste godkännas av de forskningsetiska nämnderna i Region Syddanmark och av Datainspektionen på Odense universitetssjukhus /Svendborg.

Första kontakten med patienten innan inkludering i projektet kommer att ske den dag då man efter endoskopisk undersökning hittat en malign tumör i ändtarmen. Patienten kommer sedan att informeras om projektet av en av läkarna på avdelningen, i ett oavbrutet intervjurum utformat för information till patienter och deras anhöriga. Skriftlig information kommer att lämnas ut.

Patienterna kommer att ha minst 3 dagars reflektion innan de accepterar deltagande i projektet.

När patienten accepterar deltagandet i projektet kommer det endast att vara medicinskt relevant information som kommer att erhållas i patientens diagram. Detta kommer att omfatta ålder, kön, graviditet, andra sjukdomar, allergier och information om detaljer om patientens cancer.

DECT-skanning är en smärtfri procedur som kan göras i linje med de preoperativa skanningarna. Bortsett från de kända riskerna med att administrera kontrastmedlet i form av anafylaktiska reaktioner, utsätts patienterna inte för medicinsk risk. Användning av gadolinumbaserade kontrastmedel misstänks bidra till nefrogen systemisk fibros (NSF), men det finns inget fall av detta enligt den senaste rapporten från Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 2007. Allergiska reaktioner mot joderade kontrastmedel beskrivs med en frekvens på 0,2 %, oftast i form av nässelfeber. Allvarliga biverkningar, eftersom anafylaktisk chock beskrivs med en frekvens på 0,01 %.

Patienter i delprojekt 1 administreras preoperativt av kontrastmedel under noggrann övervakning av anestesiologerna och eventuell allergisk reaktion skulle kunna behandlas omedelbart.

Inkluderade patienter kommer att exponeras för ökad radiologisk strålning, motsvarande 1-10 mSv och därför endast en extra datortomografi av buken.

De utvalda exemplaren kommer att behandlas på exakt samma sätt som det är juridiskt beskrivet i den frågan. Utredaren kommer, i den vanliga patologiska förberedelsen av proverna, att fotografera proverna och kategorisera dem i projektets gradienttid. Efter avslutat projekt kommer bildmaterialet att göras anonymt.

Det bör betonas att resultaten av experimenten relaterade till skanningarna inte kommer att ha en terapeutisk effekt.

Perspektiv I händelse av att studien visar att DECT förbättrar kvaliteten på avbildningsstadieindelningen av patienter med RC kommer konsekvenserna att bli betydande. Om noggrannheten hos lymfkörtelpositiva för RC når 90 %, skulle en lokal resektion vara möjlig för de 10 % av de lymfkörtlar som är positiva T1-tumörer. Dessutom kan du kanske erbjuda lokal resektion för de 75 % av T2 och T3 tidiga cancerformer som inte har spridit sig och som annars uppfyller kriterierna för lokal resektion. Med säker noddiagnostik kommer den kirurgiska onkologiska behandlingen att förbättras vad gäller prognos och frekvensen av lokalt återfall. Vidare kan en med bättre lymfkörteldiagnostik undvika onödig neoadjuvant kemo-radioterapi till de tidigare falskt positiva patienterna. De är mellan 25 och 50 %.

Medicinsk onkologi kommer man att kunna bedöma effekten av kemoterapi på RC-patienter, med möjlighet att optimera den onkologiska behandlingen.

Möjligheter till praktisk implementering: Vi har tillgång till dual-CT och kontrast. Förstudien är klar.

Studiedesignproblem:

Det finns en risk att kategorisera några av de lymfkörtlar som ses på den preoperativa DECT-skanningen som falskt positiva, om de inte hittas i in vitro-skanningarna, på grund av effekten av strålbehandling. Detta är dock ett faktum för både MRI och DECT.