Preoperativ vurdering av mesorektale lymfeknuter ved Dual Energy CT. PUMK-DECT

Bakgrunn Langtidsoverlevelsen for pasienter med kreft i endetarmen (RC) er gjennom de siste 20 årene dramatisk forbedret fra ca. 30 % til 65 %. Overordnet fokus på sykdom med opprettelse av tverrfaglige team, nasjonale kvalitetsdatabaser sertifisering av kirurger, etc. har bidratt til utviklingen spesielt de siste 10-15 årene. Innføringen av preoperativ onkologi, kjent som neoadjuvant behandling, økte overlevelsesraten med opptil 10 % i visse pasientserier. Imidlertid er prognosen fortsatt dårlig for avanserte tilfeller, qua risiko for metastaser og lokalt krefttilbakefall.

Kirurgisk behandling er fortsatt hjørnesteinen i kurativ behandling av RC. Total mesorektal eksisjon (TME) inkluderer reseksjon av både svulsten og det omkringliggende mesorektale fettet. TME brukes i dag som gullstandarden for kirurgisk behandling av RC. Bruk av TME har redusert lokal tilbakefallsrate til mindre enn 10 %.

TME-kirurgi kombinert med preoperativ kjemoterapi og strålebehandling dersom kreften er i et avansert stadium (T3), og ofte med høydosestrålebehandling og kjemoterapi i de mest avanserte tilfellene av T-stadium 4.

Komplikasjoner av TME er tilstede hos mer enn 40 % av pasientene. Oftest i form av sårbrudd, infeksjon, seksuell dysfunksjon, tarmlidelser og nødvendigheten av stomi. Mer enn 50 % av pasientene har varig redusert livskvalitet.

Minimalt invasive terapier (transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM)) for kurativ behandling av tidlig rektalkreft er godt validert. Komplikasjonsraten er lav, og fremfor alt operativ dødelighet på under 1 % selv hos eldre og pasienter med komorbiditeter, i motsetning til 10 % ved standard kirurgi. Bruk av TEM-kirurgi tidlig i endetarmskreftene hos utvalgte pasienter vil dermed kunne redusere risikoen for komplikasjoner og forbedre den totale langtidsoverlevelsen. Selv om den sykdomsspesifikke overlevelsen reduseres på grunn av et mindre radikalt inngrep. Det danske screeningprogrammet for tykktarmskreft vil gi en betydelig økning i oppdagelsen av tidlige kreftformer.

I løpet av de siste 10-15 årene er det således utviklet en kompleks behandlingsalgoritme med skreddersydd kirurgi, i kombinasjon med onkologisk behandling om nødvendig. De fulle fordelene med de tilgjengelige behandlingsalternativene krever at du forbehandling, trinnklassifiserer sykdommen slik at pasienten kan tildeles riktig behandling. Tumoromfanget av innvekst i de ulike lagene i endetarmen (T-stadiet) kan nå utføres med stor sikkerhet preoperativt.

Pasienter med tumorstadium T1 kan være kandidater for TEM-kirurgi fordi kun 10 % av disse pasientene har metastaser til lymfeknutene. Kreft i stadium T2 kan være kandidater for TEM hvis de har økt risiko for operativ dødelighet. En lokal reseksjon av kreften er selvsagt uønsket, ved lymfeknutemetastaser da de ikke inngår i reseksjonen. Fjernmetastaser kan med sikkerhet påvises med CT- og MR-undersøkelser. Preoperativ vurdering av lymfeknutepåvirkning er vanskelig og usikker for å tørre å bruke den til å tildele kandidater til lokal reseksjon.

Indikasjonen for TEM-behandling av endetarmskreft kan potensielt utvides dersom man kunne tildele pasienter uavhengig av tumorstadium – basert på lymfeknutestadium.

Påvisning av sykdomsspredning til lymfeknuter har en avgjørende betydning for valg av behandlingsform. Dessuten innvirkning på prognose og lokalt residiv.

1. Lokal reseksjon utført kun for N0.
2. Antall involverte lymfeknuter har en prognostisk verdi for resultatet av operasjon for RC.
3. Påvisning av tumorceller i lymfeknutene ved mesorektal fascia (som danner circumferential resection margin CRM) øker risikoen for residiv. Pasienter må ha neoadjuvant onkologisk behandling.
4. Lymfeknuter lokalisert utenfor mesorektal fascia kan kreve utvidet lymfadenektomi, for å oppnå et godt onkologisk resultat og unngå tilbakefall.

I dag brukes magnetisk resonansskanning (MRI) og transrektal ultralyd (TRUS) som gullstandarden i avbildningsstadiene av RC. Studier har vist høy spesifisitet for vurdering av T-stadium og CRM ved bruk av preoperativ MR. Komparativ høy spesifisitet oppnås i mellomhendene med TRUS.

I motsetning til T-stadium og CRM-klassifisering, har MR og TRUS vist dårlige resultater sammenlignet med N-stadie av RC. Enda dårligere resultater oppstår for bruk av konvensjonell computertomografiskanning (CT) for lymfeknutediagnostikk, med en median sensitivitet på 80 % (fra 62,5 til 91,9 %) og median spesifisitet på 77,8 % (50-87,9 %).

Forskning bør rettes mot forbedring av lymfeknutediagnostikk ved RC, for å dra full nytte av de differensierte behandlingene.

Dual Energy Computed Tomography (DECT) er en avbildningsmodalitet, som de siste årene har fått fotfeste i diagnostisering av flere typer mikrolesjoner. DECT gir informasjon om en vevsreaksjon når den påvirkes av ulike energinivåer. Dette gir deg informasjon om sammensetningen, basert på den kjente K-kantverdien til forskjellige stoffer. K-kant er definert av maksimal visuell dempning av et stoff i en DECT-skanning når det påvirkes av en viss mengde energi. Energien som kreves for å oppnå en gitt k-kant avhenger av de enkelte stoffenes atomstørrelse, og øker derfor med atommassen.

Teknikken er kjent fra for eksempel nyresteinsdiagnostikk, stadieinndeling av kreft i bukspyttkjertelen, vaskulære anomalier som klassifisering av aortaaneurismer, påvisning av koronarplakk mm.

En studie fra 2013 av Zalai Pan et al undersøkte sammenhengen mellom histologisk bekreftet magekreft, og oppdagelsen av metastatiske lymfeknuter ved DECT. Nittiseks pasienter ble inkludert. To grupper radiologer ble blindet for de endoskopiske og histologiske funnene. Lymfeknuter på 6 mm ble inkludert i N-stadie. De fant en sensitivitet på 85,4 % for N0, 84,4 % N1, 91,7 % N2. Videre viste den en signifikant forskjell i opptak av jod (fra den jodholdige kontrasten) med K-kantverdien på 33,20 keV, i ondartede og ikke-maligne lymfeknuter.

Dermed er det håp om at både jod og Gadolinium finnes i røntgenkontrastmiddel, absorberes i kreftvev og gir et gjenkjennelig signal ved dobbel energi CT-skanning.

. Hypoteser

1. Det er mulig å utvikle en standardisert metode for DECT-skanning av rektumprøvene, fjernet under operasjonen.
2. Metastatiske lymfeknuter mistenkt av DECT kan verifiseres histopatologisk.
3. DECT kan øke sensitiviteten og spesifisiteten til diagnosen lymfeknute sammenlignet med andre avbildningsmodaliteter.
4. Effekten av kjemo-strålebehandling til lymfeknutene kan påvises med DECT

Studiedesign Studien er en prospektiv observasjonsstudie, basert på pasienter med nydiagnostisert endetarmskreft ved Kirurgisk Avdeling A, Odense Universitetssykehus.

Pasientene vil automatisk bli delt inn i 3 grupper i henhold til den preoperative stratifiseringen, i en gruppe som vil referere til den direkte operasjonen enten TEM (gruppe 1) eller TME (GRUPPE2) etter den preoperative avbildningsstadiene, og en gruppe på 3 som vil gjennomgå to bildefaser, før og etter radio eller kjemo-strålebehandling før operasjon.

Metoder Delprosjekt 1: In Vitro DECT-skanning av rektale prøver. Delprosjekt 1 skanning uten kontrast

Del 1 prosedyre: 3 pasienter med synlige lymfeknuter i det perirektale fettvevet ved MR velges.

Scenario 1 - etter TME vil prøvene bli transportert til patologisk institutt for klargjøring av 3 mm. tykke snitt fra den distale til den proksimale reseksjonskanten.

• Produktet er plassert i et aluminiumsgitter.
• Alle kutt på 3 mm blir nummerert og fotografert.

• Eks-vivo prøveskanningen er utført; dette gjøres på tre forskjellige måter for å bestemme den ideelle teknikken.

  1. prøven skannes mellom 2 gelplater
  2. prøvene skannes i luften
  3. prøvene skannes i oversvømmet beholder
• Alle deler på 3 mm som er fotografert og nummerert, kobles sammen med DECT-skanningsbildet.
• Prøvene legges i formalin, og de samme skanningene vil bli gjort 24 timer senere. Dette er for å sammenligne effekten av formalin på DECT-skanning av prøver.
• Den ideelle teknikken for in vitro DECT-skanning av prøver vil bli bestemt.

Skanningen med kontrast

Andre del prosedyre: Ni pasienter med synlige lymfeknuter i det perirektale fettvevet ved MR vil bli valgt ut.

• På det forberedende møtet med pasientene i KA (kirurgisk dagsenter, Svendborg) vil pasientene få informasjon om studien, gitt skriftlig materiale, og samtykke innhentes.
• spørsmål i tide fra informasjonen i KA, til deltakelse i studien til tidspunkt for operasjon, kan rettes til utreder. Utrederen er tilstede på operasjonstidspunktet, og kan ta spørsmål fra pasienten.

• Etter skriftlig samtykke fra pasientene vil følgende prosedyre bli fullført:

  1. 5 min. før standard sentral ligating av en. mesenterisk inf. tre pasienter vil få iv, jodholdige kontrastmidler, Omnipaque 350 mg jod/ml, totalt 10 ml.

For 3pt: intravenøs Gadovist (Gadobutrol) 1,0 mmol / ml totalt 0,1 mmol / kg For 3pt: ved bruk av rektoskop og en nål 5 ml 1 mmol / ml Gadovist vil bli administrert, for undersøkelse av vaktpostknuten.

2. Etter TME klargjøres prøvene og DECT skannes i henhold til den ideelle teknikken funnet ved del-1 prosedyre.

3. Alle lymfeknuter, betegnet som normale eller patologiske ved DECT-skanning, vil bli analysert av en patolog, som er blindet for skanningsresultatene. Lymfeknutene vil bli vurdert under gullstandarden for patologisk vurdering av disse (38). I denne prosessen er det mulig å fjerne lymfeknuten for histopatologisk validering, da de er nummerert i henhold til fotografi og skannebilder.

4. Patolog fyller ut vedlegg 2 5. Utreder vurderer DECT-skanningsbilder, sammen med radiolog. 6. Etterforsker fyller ut vedlegg 1

Delprosjekt 2: vurdere sensitiviteten og spesifisiteten til benign/malign differensiering ved DECT-skanning av in vitro rektale prøver.

• Alle inkluderte pasienter under standardisert preoperativ bildediagnostikk, etter skriftlig samtykke, vil få en ekstra DECT-skanning av bekkenet, enten med Gadovist 1,0 mmol/ml, 0,1 mg/kg iv, eller etter administrering av standard CT-kontrast Omnipaque. DECT-skanninger kan utføres i samme skanner og i samme sesjon som konvensjonell CT av thorax og abdomen. Bilder skal resultere i pågående 3 mm tykke seksjoner av bekkenet, vinkelrett på endetarmsveggen, fra anorektal overgang til oddenivå.
• Konvensjonell CT-skanning av thorax og abdomen, og MR av rektum vil bli brukt som vanlig, for stratifisering av pasienter til hensiktsmessig behandling jfr. Figur 1
• Endoskopist informerer om studien og gir skriftlig materiale til underskrift når det er gjort påvisning av endetarmskreft.
• Spørsmål fra pasienter om deltakelse i studien i perioden mellom endoskopi og skanning kan rettes til utreder. Utforskeren er tilstede på tidspunktet for den planlagte preoperative avbildningsstadiene, og godtar eventuelle spørsmål fra pasienten.
• Skriftlig aksept levert til etterforskeren i den preoperative avbildningsstadien. En kopi av aksepten vil bli gitt til radiologen.
• Punkt 2-6 fra delprosjekt 1 andre prosedyreelement gjentas.

Delprosjekt 3: Beste protokoll under delprosjekt 2, sammenlignet med standard MR av maligne lymfeknuter i mesorectum hos pasienter som ikke har fått neoadjuvant terapi.

• Som nevnt ovenfor er målet å inkludere totalt 100 poeng. Med RC. Etter den 1-årige inkluderingsperioden analyserte skannebildene. Alle de preoperative in vivo-bildene blir gjennomgått av dedikerte radiologer, med særlig fokus på lymfeknutedeteksjon. Morfologiske kriterier som benyttet ved MR brukes for å avgjøre om en lymfeknute er ondartet eller ikke (39), både ved preoperativ MR- og DECT-skanning.
• Radiologer er blindet for resultatene av den preoperative MR-inndelingen og de histopatologiske resultatene.
• Kun pasienter som ikke fikk neoadjuvant terapi vil inngå i delprosjekt 3, radiolog fyller ut vedlegg 1.
• Etterforsker sammenligner in vivo-skanningsresultater.
• Etterforsker sammenligner in vivo-skanningsresultater med in vitro-skanningsresultater og patologiresultater. Resultatene er beregnet som N0, N1 eller N2

Delprosjekt 4: Evaluere DECTs evne til å følge endringer i lymfeknutestatus av malignitet etter adjuvant kjemo-strålebehandling.

• Pasienter som har fått adjuvant kjemo-strålebehandling vil bli inkludert.
• Etter samme prosedyre som delprosjekt 2 skannes pasientene en gang til etter adjuvant kjemo-strålebehandling.
• Reskanningene er beskrevet i henhold til beskrivelsesprosedyren i delprosjekt 3.
• Vedlegg 1 er fylt ut.
• Vedlegg 1 fra før og etter adjuvant radiokjemoterapi vil bli sammenlignet.

Statistikk og dataanalyse

Forutsetninger for pasientinnsamling, for in Vitro DECT-skanning etter administrering av Gadovist som kontrastmiddel:

Mediantall for diagnose av lymfeknuter på MR hos pasienter med RC er som følger:

• 70 % av pasientene med RC har ingen synlige lymfeknuter.
• 15 % av pasientene med RC har synlig godartede lymfeknuter.
• 15 % av pasientene med RC har synlig maligne lymfeknuter (40). 5 viser at det i gjennomsnitt sees 5 lymfeknuter per pasient.

En prøvestørrelsesanalyse viste at et antall synlige noder 150 totalt var nødvendig for å oppnå en sensitivitet på 70 % (95 % KI 56 % -80 %). Å vite at det i gjennomsnitt sees 5 lymfeknuter per pasient, vil nødvendiggjøre en populasjon på 100 poeng. Inkludert. (15 % av 100) x5 lymfeknuter= 75 synlige godartede lymfeknuter + (15 % av 100) x5 lymfeknuter = 75 synlige maligne lymfeknuter.

Totalt antall lymfeknuter = 150

Etiske vurderinger Prosjektet skal godkjennes av de forskningsetiske komiteer i Region Syddanmark og av Datatilsynet i Odense universitetssykehus /Svendborg.

Første kontakt med pasient før inkludering i prosjektet vil skje den dagen da det etter endoskopisk undersøkelse fant en ondartet svulst i endetarmen. Pasienten vil da bli informert om prosjektet av en av legene ved avdelingen, i et uavbrutt intervjurom som er tilrettelagt for informasjon til pasienter og deres pårørende. Skriftlig informasjon vil bli utlevert.

Pasienter vil ha minimum 3 dagers refleksjon før de aksepterer deltakelse i prosjektet.

Når pasienten aksepterer deltakelsen i prosjektet vil det kun være medisinsk relevant informasjon som innhentes i pasientskjemaet. Dette vil inkludere alder, kjønn, graviditet, andre sykdommer, allergier og informasjon om detaljer om pasientens kreft.

DECT-skanning er en smertefri prosedyre som kan gjøres i tråd med de preoperative skanningene. Ser man bort fra de kjente risikoene ved å administrere kontrastmidlet i form av anafylaktiske reaksjoner, utsettes ikke pasientene for medisinsk risiko. Bruk av gadolinumbaserte kontrastmidler er mistenkt for å bidra til nefrogen systemisk fibrose (NSF), men det er ingen tilfeller av dette i den ferske rapporten fra Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) i 2007. Allergiske reaksjoner på jodholdige kontrastmidler er beskrevet med en frekvens på 0,2 %, oftest i form av elveblest. Alvorlige bivirkninger, da anafylaktisk sjokk er beskrevet med en frekvens på 0,01 %.

Pasienter i delprosjekt 1 er under administrasjon av kontrastmiddel preoperativt under tett oppfølging av anestesilegene, og eventuell allergisk reaksjon vil kunne behandles umiddelbart.

Inkluderte pasienter vil bli utsatt for økt radiologisk stråling, tilsvarende 1-10 mSv og derfor kun én ekstra CT-skanning av abdomen.

De utvalgte prøvene vil bli behandlet på nøyaktig samme måte som det er lovlig beskrevet i den saken. Undersøkeren vil, i vanlig patologisk forberedelse av prøvene, fotografere prøvene og kategorisere dem i prosjektgradienttiden. Etter endt prosjekt vil bildematerialet anonymiseres.

Det skal understrekes at resultatene av forsøkene knyttet til skanningene ikke vil ha en terapeutisk effekt.

Perspektiv I tilfelle studien viser at DECT øker kvaliteten på avbildningsstadieinndelingen av pasienter med RC, vil konsekvensene være betydelige. Hvis nøyaktigheten av lymfeknutepositive for RC når 90 %, vil en lokal reseksjon være mulig for de 10 % av lymfeknutene positive T1-svulster. Videre kan du kanskje tilby lokal reseksjon for de 75 % av T2 og T3 tidlige kreftformer som ikke har spredt seg, og som ellers oppfyller kriteriene for lokal reseksjon. Med sikker knutediagnostikk vil den kirurgiske onkologiske behandlingen bedres med tanke på prognose og rate av lokalt tilbakefall. Videre kan en med bedre lymfeknutediagnostikk unngå unødvendig neoadjuvant kjemo-strålebehandling til tidligere falsk-positive pasienter. De er mellom 25 og 50 %.

Medisinsk onkologi vil man kunne vurdere effekten av kjemoterapi på RC-pasienter, med mulighet for å optimalisere den onkologiske behandlingen.

Muligheter for praktisk gjennomføring: Vi har tilgang til dual-CT og kontrast. Mulighetsstudien er fullført.

Studiedesignproblemer:

Det er en risiko for å kategorisere noen av lymfeknutene som er sett på den preoperative DECT-skanningen som falsk positive, dersom de ikke finnes i in vitro-skanningen, på grunn av effekten av strålebehandling. Dette er imidlertid et faktum for både MR og DECT.