Valutazione preoperatoria dei linfonodi mesorettali mediante Dual Energy CT. ZUCCA-DECT

Sfondo La sopravvivenza a lungo termine per i pazienti con cancro del retto (RC) è notevolmente migliorata negli ultimi 20 anni da circa il 30% al 65%. L'attenzione generale alla malattia con la creazione di team multidisciplinari, banche dati nazionali di qualità, certificazione dei chirurghi, ecc. hanno contribuito allo sviluppo soprattutto negli ultimi 10-15 anni. L'introduzione dell'oncologia preoperatoria, nota come trattamento neoadiuvante, ha aumentato il tasso di sopravvivenza fino al 10% in alcune casistiche di pazienti. Tuttavia, la prognosi rimane infausta per i casi avanzati, qua rischio di metastasi e recidiva locale del cancro.

Il trattamento chirurgico rimane la pietra angolare del trattamento curativo della RC. L'escissione totale del mesoretto (TME) include la resezione sia del tumore che del grasso mesorettale circostante. La TME è attualmente utilizzata come gold standard per il trattamento chirurgico della RC. L'uso di TME ha ridotto il tasso di recidiva locale a meno del 10%.

Chirurgia della TME combinata con chemioterapia e radioterapia preoperatoria se il cancro è in stadio avanzato (T3) e spesso con radioterapia e chemioterapia ad alte dosi nei casi più avanzati di stadio T 4.

Le complicanze della TME sono presenti in oltre il 40% dei pazienti. Il più delle volte sotto forma di deiscenza della ferita, infezione, disfunzione sessuale, disturbi intestinali e necessità di uno stoma. Più del 50% dei pazienti ha una qualità della vita ridotta in modo permanente.

Le terapie minimamente invasive (microchirurgia endoscopica transanale (TEM)) per il trattamento curativo dei tumori rettali precoci sono ben convalidate. Il tasso di complicanze è basso e, soprattutto, la mortalità operatoria inferiore all'1% anche negli anziani e nei pazienti con comorbilità, contro il 10% della chirurgia standard. L'uso della chirurgia TEM nelle fasi iniziali dei tumori del retto in pazienti selezionati sarà quindi in grado di ridurre il rischio di complicanze e migliorare la sopravvivenza complessiva a lungo termine. Anche se la sopravvivenza malattia-specifica è ridotta a causa di una procedura meno radicale. Il programma di screening danese per il cancro del colon-retto comporterà un aumento significativo nell'individuazione dei tumori precoci.

Pertanto, negli ultimi 10-15 anni, è stato sviluppato un complesso algoritmo di trattamento con chirurgia su misura, in combinazione con il trattamento oncologico, se necessario. I benefici completi delle opzioni terapeutiche disponibili richiedono che il pretrattamento, la fase classifichi la malattia in modo che il paziente possa essere assegnato al trattamento adeguato. L'estensione del tumore della crescita interna nei diversi strati del retto (stadio T) può ora essere eseguita con grande certezza prima dell'intervento.

I pazienti con stadio tumorale T1 possono essere candidati alla chirurgia TEM perché solo il 10% di questi pazienti presenta metastasi ai linfonodi. I tumori dello stadio T2 possono essere candidati per TEM se hanno un aumentato rischio di mortalità operatoria. Una resezione locale del cancro è ovviamente indesiderabile, nelle metastasi linfonodali in quanto non sono incluse nella resezione. Le metastasi a distanza possono essere rilevate con certezza con le scansioni TC e MRI. La valutazione preoperatoria del coinvolgimento dei linfonodi è difficile e incerta per il coraggio di utilizzarla per allocare i candidati alla resezione locale.

L'indicazione per il trattamento TEM dei tumori del retto può potenzialmente essere estesa se si potessero assegnare i pazienti indipendentemente dallo stadio del tumore, in base allo stadio linfonodale.

La rilevazione della diffusione della malattia ai linfonodi ha un impatto decisivo sulla scelta della modalità di trattamento. Inoltre l'impatto sulla prognosi e sulle recidive locali.

1. Resezione locale eseguita solo per N0.
2. Il numero di linfonodi coinvolti ha un valore prognostico per l'esito dell'intervento chirurgico per RC.
3. Il rilevamento di cellule tumorali nei linfonodi della fascia mesorettale (che forma il margine di resezione circonferenziale CRM) aumenta il rischio di recidiva. I pazienti devono essere sottoposti a trattamento oncologico neoadiuvante.
4. I linfonodi situati al di fuori della fascia mesorettale possono richiedere una linfoadenectomia estesa, per ottenere un buon risultato oncologico ed evitare recidive.

Oggi, la risonanza magnetica (MRI) e l'ecografia transrettale (TRUS) sono utilizzate come gold standard nella stadiazione di imaging della RC. Gli studi hanno dimostrato un'elevata specificità per la valutazione dello stadio T e del CRM utilizzando la risonanza magnetica preoperatoria. L'elevata specificità comparativa si ottiene nelle mani intermedie con TRUS.

Contrariamente allo stadio T e alla classificazione CRM, MR e TRUS hanno mostrato scarsi risultati rispetto allo stadiazione N di RC. Risultati ancora peggiori si ottengono per l'uso della tomografia computerizzata convenzionale (TC) per la diagnostica dei linfonodi, con una sensibilità mediana dell'80% (dal 62,5 al 91,9%) e una specificità mediana del 77,8% (50-87,9%).

La ricerca dovrebbe essere indirizzata verso il miglioramento della diagnostica dei linfonodi mediante RC, al fine di sfruttare appieno i trattamenti differenziati.

La tomografia computerizzata a doppia energia (DECT) è una modalità di imaging che negli ultimi anni ha preso piede nella diagnosi di diversi tipi di microlesioni. DECT fornisce informazioni su una reazione tissutale quando è influenzata da diversi livelli di energia. Questo ti dà informazioni sulla sua composizione, in base al valore K-edge noto di diverse sostanze. K-edge è definito dalla massima attenuazione visiva di una sostanza in una scansione DECT quando è influenzata da una certa quantità di energia. L'energia richiesta per raggiungere un dato arco k dipende dalla dimensione atomica delle singole sostanze, e quindi aumenta con la massa atomica.

La tecnica è nota, ad esempio, per la diagnosi dei calcoli renali, la stadiazione del cancro al pancreas, le anomalie vascolari come la classificazione degli aneurismi aortici, il rilevamento delle placche coronariche ecc.

Uno studio del 2013 di Zalai Pan et al ha studiato l'associazione tra cancro gastrico confermato istologicamente e la scoperta di linfonodi metastatici mediante DECT. Sono stati inclusi novantasei pazienti. Due gruppi di radiologi erano all'oscuro dei risultati endoscopici e istologici. I linfonodi di 6 mm sono stati inclusi nella stadiazione N. Hanno trovato una sensibilità dell'85,4% per N0, 84,4% N1, 91,7% N2. Inoltre, ha mostrato una differenza significativa nell'assorbimento di iodio (dal contrasto contenente iodio) con il valore K-edge di 33,20 keV, nei linfonodi maligni e non maligni.

Quindi, c'è la speranza che sia lo iodio che il gadolinio trovati nell'agente di contrasto a raggi X, vengano assorbiti nei tessuti tumorali e forniscano un segnale riconoscibile nella scansione TC a doppia energia.

. Ipotesi

1. È possibile sviluppare un metodo standardizzato per la scansione DECT dei campioni di retto, rimossi durante l'intervento chirurgico.
2. I linfonodi metastatici sospettati da DECT possono essere verificati istopatologici.
3. DECT può aumentare la sensibilità e la specificità della diagnosi del linfonodo rispetto ad altre modalità di imaging.
4. L'effetto della chemio-radioterapia sui linfonodi può essere rilevato dal DECT

Disegno dello studio Lo studio è uno studio osservazionale prospettico, basato su pazienti con carcinoma del retto di nuova diagnosi presso il Dipartimento di chirurgia A, Ospedale universitario di Odense.

I pazienti verranno automaticamente divisi in 3 gruppi in base alla stratificazione preoperatoria, in un gruppo che farà riferimento all'operazione diretta o TEM (gruppo 1) o TME (GRUPPO 2) dopo la stadiazione di imaging preoperatoria, e un gruppo di 3 che verrà sottoposto a due fasi di imaging, prima e dopo la radio o la chemio-radioterapia prima dell'intervento chirurgico.

Metodi Sottoprogetto 1: scansione DECT in vitro di campioni rettali. Sottoprogetto 1 scansione senza contrasto

Procedura della parte 1: vengono selezionati 3 pazienti con linfonodi visibili nel tessuto adiposo perirettale mediante risonanza magnetica.

Scenario 1 - dopo TME i campioni saranno trasportati all'istituto patologico per la preparazione di 3mm. sezioni spesse dal bordo di resezione distale a quello prossimale.

• Il prodotto è posto in un reticolo di alluminio.
• Tutti i tagli di 3 mm vengono numerati e fotografati.

• La scansione del campione ex vivo è stata eseguita; questo viene fatto in tre modi diversi per determinare la tecnica ideale.

  1. il campione viene scansionato tra 2 piastre di gel
  2. i campioni vengono scansionati nell'aria
  3. i campioni vengono scansionati in un contenitore allagato
• Tutte le sezioni di 3 mm fotografate e numerate vengono abbinate alla relativa immagine di scansione DECT.
• I campioni vengono posti in formalina e le stesse scansioni verranno effettuate 24 ore dopo. Questo per confrontare l'effetto della formalina sulle scansioni DECT dei campioni.
• Verrà determinata la tecnica ideale per la scansione DECT in vitro dei campioni.

La scansione con contrasto

Procedura di seconda parte: saranno selezionati nove pazienti con linfonodi visibili nel tessuto adiposo perirettale mediante risonanza magnetica.

• All'incontro preparatorio con i pazienti in KA (centro diurno chirurgico, Svendborg), i pazienti riceveranno informazioni sullo studio, materiale scritto fornito e sarà ottenuto il consenso.
• le domande in tempo dalle informazioni in KA, alla partecipazione allo studio al momento dell'intervento chirurgico, possono essere indirizzate allo sperimentatore. L'investigatore è presente al momento dell'intervento e può rispondere alle domande del paziente.

• Previo consenso scritto da parte dei pazienti sarà completata la seguente procedura:

  1. 5 minuti. prima della legatura centrale inadempiente di a. mesenterica inf. tre pazienti riceveranno iv, mezzi di contrasto contenenti iodio, Omnipaque 350 mg di iodio / ml, per un totale di 10 ml.

Per 3pt: Gadovist endovenoso (Gadobutrol) 1,0 mmol/ml totale 0,1 mmol/kg Per 3pt: utilizzando il rettoscopio e un ago verranno somministrati 5 ml di 1 mmol/ml di Gadovist, per l'esame del linfonodo sentinella.

2. Dopo il TME, i campioni vengono preparati e sottoposti a scansione DECT secondo la tecnica ideale individuata dalla procedura parte 1.

3. Tutti i linfonodi, designati normali o patologici dalla scansione DECT, saranno analizzati da un patologo, che è all'oscuro dei risultati della scansione. I linfonodi saranno valutati secondo il gold standard per la valutazione patologica di questi (38). In questo processo è possibile rimuovere il linfonodo per la convalida istopatologica, poiché sono numerati in base alle immagini della fotografia e della scansione.

4. Il patologo compila l'allegato 2 5. L'investigatore valuta le immagini della scansione DECT, insieme al radiologo. 6. L'investigatore compila l'Allegato 1

Sottoprogetto 2: valutare la sensibilità e la specificità della differenziazione benigna / maligna nella scansione DECT di campioni rettali in vitro.

• Tutti i pazienti inclusi nella stadiazione di imaging preoperatoria standardizzata, previo consenso scritto, riceveranno un'ulteriore scansione DECT del bacino, con Gadovist 1,0 mmol / ml, 0,1 mg / kg iv o dopo la somministrazione di Omnipaque con contrasto CT standard. Le scansioni DECT possono essere eseguite nello stesso scanner e nella stessa sessione della TC convenzionale del torace e dell'addome. Le immagini dovrebbero risultare in sezioni continue del bacino di 3 mm di spessore, perpendicolari alla parete del retto, dalla transizione anorettale al livello del promontorio.
• La TC convenzionale del torace e dell'addome e la risonanza magnetica del retto saranno utilizzate come di consueto, per la stratificazione dei pazienti al trattamento appropriato cfr. Figura 1
• L'endoscopista informa sullo studio e fornisce materiale scritto per la firma quando viene effettuata la rilevazione di un cancro del retto.
• Le domande dei pazienti sulla partecipazione allo studio durante il periodo tra l'endoscopia e la scansione possono essere indirizzate allo sperimentatore. L'investigatore è presente al momento della stadiazione di imaging preoperatoria pianificata e accetta qualsiasi domanda dal paziente.
• Accettazione scritta consegnata allo sperimentatore nella stadiazione di imaging preoperatoria. Una copia dell'accettazione sarà fornita al radiologo.
• Voci 2-6 del sottoprogetto 1 secondo elemento procedurale ripetuto.

Sottoprogetto 3: miglior protocollo durante il sottoprogetto 2, rispetto alla risonanza magnetica standard dei linfonodi maligni nel mesoretto in pazienti che non hanno ricevuto terapia neoadiuvante.

• Come accennato in precedenza, l'obiettivo è l'inclusione di un totale di 100 punti. Con R.C. Dopo il periodo di inclusione di 1 anno ha analizzato le immagini di scansione. Tutte le immagini preoperatorie in vivo vengono esaminate da radiologi dedicati, con particolare attenzione al rilevamento dei linfonodi. I criteri morfologici utilizzati nella risonanza magnetica vengono utilizzati per determinare se un linfonodo è maligno o meno (39), sia nella RM preoperatoria che nella scansione DECT.
• I radiologi sono all'oscuro dei risultati della stadiazione MRI preoperatoria e dei risultati istopatologici.
• Solo i pazienti che non hanno ricevuto terapia neoadiuvante saranno inclusi nel sottoprogetto 3, il radiologo compila l'allegato 1.
• L'investigatore confronta i risultati della scansione in vivo.
• L'investigatore confronta i risultati della scansione in vivo con i risultati della scansione in vitro e i risultati della patologia. I risultati sono calcolati come N0, N1 o N2

Sottoprogetto 4: valutare la capacità del DECT di seguire i cambiamenti nello stato dei linfonodi di malignità dopo chemio-radioterapia adiuvante.

• Saranno inclusi i pazienti che hanno ricevuto chemio-radioterapia adiuvante.
• Seguendo la stessa procedura del sottoprogetto 2, i pazienti vengono scansionati una seconda volta dopo chemio-radioterapia adiuvante.
• Le riscansioni sono descritte secondo la procedura di descrizione nel sottoprogetto 3.
• L'allegato 1 è compilato.
• Verrà confrontato l'allegato 1 prima e dopo la radiochemioterapia adiuvante.

Statistica e analisi dei dati

Prerequisiti per la raccolta del paziente, per la scansione DECT in vitro dopo la somministrazione di Gadovist come agente di contrasto:

Le cifre mediane per la diagnosi dei linfonodi alla risonanza magnetica nei pazienti con RC sono le seguenti:

• Il 70% dei pazienti con RC non ha linfonodi visibili.
• Il 15% dei pazienti con RC ha linfonodi visibilmente benigni.
• Il 15% dei pazienti con RC ha linfonodi visibilmente maligni (40). 5 mostra una media di 5 linfonodi per paziente.

Un'analisi della dimensione del campione ha mostrato che era necessario un numero di nodi visibili 150 in totale per ottenere una sensibilità del 70% (95% CI 56% -80%). Sapere che si vedono in media 5 linfonodi per paziente richiederebbe una popolazione di 100 pz. Incluso. (15% di 100) x5 linfonodi = 75 linfonodi benigni visibili + (15% di 100) x5 linfonodi = 75 linfonodi maligni visibili.

Numero totale di linfonodi = 150

Considerazioni etiche Il progetto deve essere approvato dai comitati etici della ricerca nella regione della Danimarca meridionale e dall'Ispettorato dei dati dell'ospedale universitario di Odense/Svendborg.

Il primo contatto con il paziente prima dell'inserimento nel progetto avverrà il giorno in cui, dopo aver effettuato un esame endoscopico, riscontrerà un tumore maligno al retto. Il paziente verrà poi informato del progetto da uno dei medici del reparto, in un colloquio ininterrotto, stanze destinate all'informazione dei pazienti e dei loro familiari. Le informazioni scritte saranno divulgate.

I pazienti avranno un minimo di 3 giorni di riflessione prima di accettare la partecipazione al progetto.

Quando il paziente accetta la partecipazione al progetto, saranno solo le informazioni rilevanti dal punto di vista medico che saranno ottenute nella cartella clinica del paziente. Ciò includerà età, sesso, gravidanza, altre malattie, allergie e informazioni sui dettagli del cancro del paziente.

La scansione DECT è una procedura indolore che può essere eseguita in linea con le scansioni preoperatorie. Ignorando i rischi noti della somministrazione del mezzo di contrasto sotto forma di reazioni anafilattiche, i pazienti non sono esposti a rischio medico. Si sospetta che l'uso di agenti di contrasto a base di gadolino contribuisca alla fibrosi sistemica nefrogenica (NSF), ma non vi è alcun caso in tal senso dalla recente relazione del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) del 2007. Le reazioni allergiche ai mezzi di contrasto iodati sono descritte con una frequenza dello 0,2%, più comunemente sotto forma di orticaria. Reazioni avverse gravi, poiché lo shock anafilattico è descritto con una frequenza dello 0,01%.

I pazienti del sottoprogetto 1 sono sottoposti a somministrazione preoperatoria di mezzo di contrasto sotto stretta sorveglianza da parte degli anestesisti e qualsiasi possibile reazione allergica potrebbe essere trattata immediatamente.

I pazienti inclusi saranno esposti a radiazioni radiologiche aumentate, equivalenti a 1-10 mSv e quindi solo un'ulteriore scansione TC dell'addome.

Gli esemplari selezionati saranno trattati esattamente nello stesso modo in cui è legalmente descritto in quella materia. L'investigatore, nella consueta preparazione patologica dei campioni, fotograferà i campioni e li classificherà nel tempo del gradiente del progetto. Dopo aver completato il progetto, il materiale fotografico sarà reso anonimo.

Va sottolineato che i risultati degli esperimenti relativi alle scansioni non avranno un impatto terapeutico.

Prospettiva Nel caso in cui lo studio dimostri che DECT migliora la qualità della stadiazione dell'imaging dei pazienti con RC, le conseguenze saranno sostanziali. Se l'accuratezza dei linfonodi positivi per RC raggiunge il 90%, sarebbe possibile una resezione locale per il 10% dei tumori linfonodali T1 positivi. Inoltre potresti essere in grado di offrire la resezione locale per il 75% dei tumori precoci T2 e T3 che non si sono diffusi e che altrimenti soddisfano i criteri per la resezione locale. Con una diagnostica linfonodale sicura, il trattamento oncologico chirurgico migliorerà in termini di prognosi e tasso di recidiva locale. Inoltre, uno con una migliore diagnostica linfonodale può evitare inutili chemio-radioterapie neoadiuvanti ai precedenti pazienti falsi positivi. Sono tra il 25 e il 50%.

Oncologia medica sarà in grado di valutare l'effetto della chemioterapia sui pazienti con RC, con la possibilità di ottimizzare il trattamento oncologico.

Opportunità per l'implementazione pratica: abbiamo accesso a dual-CT e contrasto. Lo studio di fattibilità è completato.

Problemi di progettazione dello studio:

Esiste il rischio di classificare alcuni dei linfonodi visti sulla scansione DECT preoperatoria come falsi positivi, se non vengono trovati nelle scansioni in vitro, a causa dell'effetto della radioterapia. Tuttavia questo è un dato di fatto sia per la risonanza magnetica che per il DECT.