Dual Energy CTによる中直腸リンパ節の術前評価。 PUMK-DECT

背景 直腸がん (RC) 患者の長期生存率は、過去 20 年間で約 30% から 65% に劇的に改善されました。 学際的なチームの作成、外科医の国家品質データベース認定などによる疾患への全体的な焦点は、特に過去10〜15年間の開発に貢献しています。 ネオアジュバント治療として知られる術前オンコロジーの導入により、特定の患者シリーズで生存率が最大 10% 増加しました。 しかし、予後は進行例では依然として不良であり、転移や局所癌再発の危険性があります。

外科的治療は依然としてRCの治癒的治療の基礎です。 全直腸間膜切除術 (TME) には、腫瘍と周囲の直腸間膜脂肪の両方の切除が含まれます。 TME は現在、RC の外科的治療のゴールド スタンダードとして使用されています。 TME の使用により、局所再発率が 10% 未満に減少しました。

TME 手術は、がんが進行期 (T3) の場合は術前化学療法および放射線療法と併用し、T ステージ 4 の最も進行した症例では多くの場合、大量放射線療法および化学療法を併用します。

TME の合併症は 40% 以上の患者に見られます。 ほとんどの場合、創傷の裂開、感染、性機能障害、腸障害、およびストーマの必要性という形で現れます。 患者の 50% 以上が生活の質を永続的に低下させています。

早期直腸癌の治癒的治療のための低侵襲療法 (経肛門内視鏡顕微手術 (TEM)) は、十分に検証されています。 合併症率が低く、なにより手術死亡率が標準手術の10％に対し、高齢者や合併症のある患者でも1％未満です。 したがって、選択された患者の直腸癌の早期に TEM 手術を使用することで、合併症のリスクを軽減し、全体的な長期生存率を改善することができます。 根本的な手順が少ないため、疾患特異的な生存率は低下しますが。 デンマークの結腸直腸がん検診プログラムにより、早期がんの発見が大幅に増加します。

したがって、過去 10 ～ 15 年にわたって、必要に応じて腫瘍学的治療と組み合わせて、テーラード手術を伴う複雑な治療アルゴリズムが開発されました。 利用可能な治療オプションを最大限に活用するには、患者を適切な治療に割り当てることができるように、治療前に疾患を病期分類する必要があります。 直腸のさまざまな層への腫瘍内殖の範囲 (T ステージ) は、術前に非常に確実に実行できるようになりました。

腫瘍ステージが T1 の患者は、これらの患者の 10% しかリンパ節に転移していないため、TEM 手術の候補となる可能性があります。 T2 期のがんは、手術による死亡リスクが高い場合、TEM の候補となる可能性があります。 癌の局所切除はもちろん望ましくない。リンパ節転移は切除に含まれないからである。 遠隔転移は、CTおよびMRIスキャンで確実に検出できます。 リンパ節転移の術前評価は、局所切除の候補を割り当てるために大胆に使用するには困難で不確実です。

リンパ節の病期に基づいて、腫瘍の病期とは無関係に患者を割り当てることができれば、直腸癌の TEM 治療の適応が広がる可能性があります。

リンパ節への疾患の広がりの検出は、治療法の選択に決定的な影響を与えます。 さらに、予後および局所再発への影響。

1. N0のみ局所切除。
2. 関与するリンパ節の数は、RC 手術の結果の予後予測に役立ちます。
3. 直腸間膜筋膜（周囲の切除縁CRMを形成する）のリンパ節で腫瘍細胞が検出されると、再発のリスクが高まります。 患者はネオアジュバント腫瘍治療を受けなければなりません。
4. 直腸間膜筋膜の外側に位置するリンパ節は、良好な腫瘍学的転帰を達成し、再発を回避するために、拡張リンパ節切除が必要になる場合があります。

今日、磁気共鳴スキャン (MRI) と経直腸超音波 (TRUS) は、RC の画像診断におけるゴールド スタンダードとして使用されています。 研究では、術前 MRI を使用した T ステージおよび CRM の評価について高い特異性が実証されています。 TRUSでは中間手で比較的高い特異性が得られます。

T ステージおよび CRM 分類とは対照的に、MR および TRUS は、RC の N ステージと比較して悪い結果を示しています。 リンパ節診断に従来のコンピューター断層撮影スキャン (CT) を使用すると、感度の中央値が 80% (62.5 から 91.9%)、特異度の中央値が 77.8% (50-87.9%) と、さらに悪い結果が生じます。

差別化された治療法を最大限に活用するために、RC によるリンパ節診断の改善に向けて研究を行う必要があります。

デュアル エネルギー コンピュータ断層撮影法 (DECT) はイメージング モダリティであり、近年、数種類の微小病変の診断に足がかりを得ています。 DECT は、さまざまなエネルギー レベルの影響を受ける組織反応に関する情報を提供します。 これにより、さまざまな物質の既知の K エッジ値に基づいて、その組成に関する情報が得られます。 K エッジは、特定量のエネルギーの影響を受けた場合の DECT スキャンでの物質の最大視覚減衰によって定義されます。 特定の k エッジを達成するために必要なエネルギーは、個々の物質の原子サイズに依存するため、原子質量とともに増加します。

この技術は、例えば、腎臓結石の診断、膵臓癌の病期分類、大動脈瘤の分類などの血管異常、冠動脈プラークの検出などから知られている。

Zalai Pan らによる 2013 年の研究では、組織学的に確認された胃がんと、DECT による転移性リンパ節の発見との関連が調査されました。 96人の患者が含まれていました。 放射線科医の 2 つのグループは、内視鏡および組織学的所見を知らされていませんでした。 6 mm のリンパ節が N ステージに含まれていました。 彼らは、N0 で 85.4%、N1 で 84.4%、N2 で 91.7% の感度を発見しました。 さらに、悪性リンパ節と非悪性リンパ節で、33.20 keV の K エッジ値で (ヨウ素含有造影剤からの) ヨウ素の取り込みに有意差が見られました。

したがって、X 線造影剤に含まれるヨウ素とガドリニウムの両方が癌組織に吸収され、デュアル エネルギー CT スキャンで認識可能な信号を与えることが期待されています。

.仮説

1. 手術中に除去された直腸標本の DECT スキャンの標準化された方法を開発することが可能です。
2. DECT によって疑われる転移性リンパ節は、組織病理学的に検証することができます。
3. DECT は、他の画像診断法と比較して、リンパ節診断の感度と特異性を高めることができます。
4. リンパ節に対する化学放射線療法の効果は、DECT によって検出できます。

研究デザイン この研究は、オーデンセ大学病院の外科部門 A で直腸癌と新たに診断された患者に基づく前向き観察研究です。

患者は、術前の層別化に従って自動的に 3 つのグループに分類されます。1 つのグループは、術前の画像診断のステージング後に TEM (グループ 1) または TME (GROUP2) のいずれかの直接操作を参照し、3 のグループは 2 つの手術を受けます。手術前の放射線療法または化学放射線療法の前後のイメージング段階。

方法 サブプロジェクト 1: 直腸標本の In Vitro DECT スキャン。 コントラストなしのサブプロジェクト 1 スキャン

パート 1 の手順: MRI で直腸周囲の脂肪組織にリンパ節が見える 3 人の患者を選択します。

シナリオ 1 - TME の後、標本は 3mm の準備のために病理学研究所に運ばれます。 遠位から近位切除縁までの厚いセクション。

• 製品はアルミ格子に配置されます。
• 3 mm のすべてのカットに番号が付けられ、写真が撮影されます。

• ex-vivo 検体スキャンが完了しました。これは、理想的な手法を決定するために 3 つの異なる方法で行われます。

  1. 試料は2枚のゲルプレートの間でスキャンされます
  2. 標本は空中でスキャンされます
  3. 標本は浸水したコンテナでスキャンされます
• 写真と番号が付けられた 3 mm のすべてのセクションは、DECT スキャン画像と結合されます。
• 標本はホルマリンに入れられ、24 時間後に同じスキャンが行われます。 これは、標本の DECT スキャンに対するホルマリンの効果を比較するためのものです。
• 標本の in vitro DECT スキャンの理想的な手法が決定されます。

コントラストのあるスキャン

2 番目の手順: MRI によって直腸周囲の脂肪組織にリンパ節が見える 9 人の患者が選択されます。

• KA（外科デイセンター、スベンボルグ）の患者との準備会議で、患者は研究に関する情報を受け取り、文書を提供され、同意が得られます。
• KA の情報から研究への参加、手術の時間までの質問は、研究者に向けられる場合があります。 治験責任医師は手術時に同席し、患者から質問を受けることができます。

• 患者からの書面による同意を得て、次の手順が完了します。

  1. 5分。 aのデフォルトの中央結紮の前。腸間膜の情報。 3 人の患者は、iv、ヨウ素含有造影剤、Omnipaque 350 mg ヨウ素 / ml、合計 10 ml を受け取ります。

3pt の場合: ガドビスト (Gadobutrol) 1.0 mmol / ml の静脈内投与 合計 0.1 mmol / kg 3pt の場合: 直腸鏡と針を使用して 1 mmol / ml のガドビスト 5 ml を投与し、センチネルリンパ節の検査を行います。

2. TME の後、標本が準備され、パート 1 の手順で見つかった理想的な手法に従って DECT スキャンが行われます。

3. DECT スキャンによって正常または病理学的に指定されたすべてのリンパ節は、スキャン結果を知らされていない病理学者によって分析されます。 リンパ節は、これらの病理学的評価のゴールド スタンダードに基づいて評価されます (38)。 このプロセスでは、写真とスキャン画像に従って番号が付けられているため、組織病理学的検証のためにリンパ節を除去することが可能です。

4. 病理医が付録 2 に記入します。 5. 調査員が放射線科医とともに DECT スキャン画像を評価します。 6. 調査員が別紙 1 に記入

サブプロジェクト 2: in Vitro 直腸標本の DECT スキャンにおける良性/悪性鑑別の感度と特異性を評価します。

• 含まれるすべての患者は、標準化された術前画像ステージングの下で​​、書面による同意により、Gadovist 1.0 mmol / ml、0.1 mg / kg iv、または標準 CT 造影 Omnipaque の投与後に骨盤の追加の DECT スキャンを受けます。 DECT スキャンは、従来の胸部および腹部の CT と同じスキャナーで同じセッションで実行できます。 画像は、肛門直腸移行部から岬レベルまで、直腸壁に垂直な骨盤の継続的な 3mm の厚さのセクションになるはずです。
• 胸部と腹部の従来の CT スキャン、および直腸の MRI は、患者を適切な治療に層別化するために通常どおり使用されます。図1
• 内視鏡医は、直腸がんが発見された場合に、研究について通知し、署名用の書面を提供します。
• 内視鏡検査とスキャンの間の期間中の研究への参加に関する患者からの質問は、研究者に向けることができます。 治験責任医師は、計画された術前の画像検査時に立ち会い、患者からの質問を受け付けます。
• 術前のイメージングステージングで治験責任医師に渡された書面による同意。 同意書のコピーが放射線科医に提供されます。
• サブプロジェクト 1 の 2 番目の手続き要素の項目 2-6 が繰り返されます。

サブプロジェクト 3: ネオアジュバント療法を受けていない患者の直腸間膜の悪性リンパ節の標準的な MRI と比較した、サブプロジェクト 2 中の最良のプロトコル。

• 前述の通り、合計100ptの封入を目指します。 RC付き。 1年間の包含期間の後、スキャン画像を分析しました。 すべての術前の in vivo 画像は、特にリンパ節の検出に重点を置いて、専任の放射線科医によって確認されます。 MRI で使用される形態学的基準は、手術前の MR スキャンと DECT スキャンの両方で、リンパ節が悪性かどうかを判断するために使用されます (39)。
• 放射線科医は、術前の MRI ステージングの結果と組織病理学的結果を知らされていません。
• ネオアジュバント療法を受けなかった患者のみがサブプロジェクト 3 に含まれ、放射線科医は付録 1 に記入します。
• 治験責任医師は、in vivo スキャン結果を比較します。
• 治験責任医師は、in vivo スキャン結果を in vitro スキャン結果および病理結果と比較します。 結果は N0、N1、または N2 として計算されます。

サブプロジェクト 4: 補助化学放射線療法後の悪性腫瘍のリンパ節状態の変化を追跡する DECT の能力を評価する。

• 補助化学放射線療法を受けた患者が含まれます。
• サブプロジェクト 2 と同じ手順に従って、補助化学放射線療法後に患者を 2 回スキャンします。
• 再スキャンは、サブプロジェクト 3 の記述手順に従って記述されます。
• 附属書 1 に記入。
• アジュバント放射線化学療法の前後の付録 1 を比較します。

統計とデータ分析

ガドビストを造影剤として投与した後の in Vitro DECT スキャンのための患者収集の前提条件:

RC 患者の MRI でのリンパ節診断の中央値は次のとおりです。

• RC 患者の 70% には目に見えるリンパ節がありません。
• RC 患者の 15% は目に見える良性のリンパ節を持っています。
• RC 患者の 15% は目に見える悪性リンパ節を持っています (40)。 図５は、患者１人あたり平均５個のリンパ節が見られることを示している。

サンプルサイズ分析は、70% (95% CI 56% -80%) の感度を達成するために、合計で 150 の可視ノードの数が必要であることを示しました。 患者 1 人あたり平均 5 個のリンパ節が見られることを知ると、100 ポイントの母集団が必要になります。 含まれています。 (100 の 15%) x5 リンパ節 = 75 の目に見える良性リンパ節 + (100 の 15%) x5 リンパ節 = 75 の目に見える悪性リンパ節。

Iymph ノードの総数 = 150

倫理的考慮事項 プロジェクトは、南デンマーク地域の研究倫理委員会およびオーデンセ大学病院/スベンボーのデータ検査官によって承認されなければなりません。

プロジェクトに含める前の患者との最初の接触は、内視鏡検査の後、直腸に悪性腫瘍が見つかった日に行われます。 患者は、患者とその家族の情報のために設計された途切れのないインタビュールームで、部門の医師の1人からプロジェクトについて知らされます。 書面による情報が開示されます。

患者は、プロジェクトへの参加を受け入れる前に、最低 3 日間の熟考期間があります。

患者がプロジェクトへの参加を受け入れると、患者のカルテで得られるのは医学的に関連する情報のみになります。 これには、年齢、性別、妊娠、その他の疾患、アレルギー、患者のがんの詳細に関する情報が含まれます。

DECTスキャンは、術前スキャンに合わせて行うことができる痛みのない手順です。 アナフィラキシー反応の形で造影剤を投与する既知のリスクを無視すると、患者は医学的リスクにさらされることはありません。 ガドリニウムベースの造影剤の使用は、腎性全身性線維症 (NSF) の一因であると疑われていますが、2007 年の人間用医薬品委員会 (CHMP) の最近の報告によると、この事例はありません。 ヨード造影剤に対するアレルギー反応は0.2%の頻度で報告されており、最も一般的には蕁麻疹の形で現れます。 アナフィラキシーショックは0.01％の頻度で説明されているため、重篤な副作用。

サブプロジェクト 1 の患者は、麻酔科医による綿密な監視下で手術前に造影剤の投与を受けており、アレルギー反応の可能性がある場合は直ちに治療することができます。

含まれる患者は、1 ～ 10 mSv に相当する増加した放射線放射線にさらされるため、腹部の CT スキャンを 1 回追加するだけです。

選択された標本は、その問題で法的に説明されているのとまったく同じ方法で扱われます。 研究者は、標本の通常の病理学的準備において、標本の写真を撮り、それらをプロジェクトの勾配時間に分類します。 プロジェクト完了後、写真素材は匿名化されます。

スキャンに関連する実験の結果が治療に影響を与えるものではないことを強調しておく必要があります。

展望 DECT が RC 患者の画像診断の質を向上させることをこの研究が示した場合、その結果は相当なものになるでしょう。 RC のリンパ節陽性の精度が 90% に達した場合、リンパ節陽性 T1 腫瘍の 10% に対して局所切除が可能になります。 さらに、転移していない T2 および T3 早期癌の 75% に対して局所切除を提供できる場合があり、それ以外は局所切除の基準を満たしています。 安全なリンパ節診断により、腫瘍外科治療は予後と局所再発率の点で改善されます。 さらに、より優れたリンパ節診断を行うことで、以前の偽陽性患者に対する不要なネオアジュバント化学放射線療法を避けることができます。 それらは 25 ～ 50% です。

腫瘍内科では、RC患者に対する化学療法の効果を評価することができ、腫瘍治療を最適化できる可能性があります。

実用化の機会: デュアル CT とコントラストを利用できます。 実現可能性調査が完了しました。

研究デザインの問題:

放射線療法の影響により、術前の DECT スキャンで検出されたリンパ節の一部が体外スキャンで検出されない場合、偽陽性として分類されるリスクがあります。 ただし、これは MRI と DECT の両方の事実です。