Pembro a Vorinostat pro pacienty se stádiem IV nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Mějte archivní papír, pokud je k dispozici. Účastníci zapsaní do fáze 1 eskalační studie, kde archivní tkáň není k dispozici, podstoupí novou biopsii, pokud je to klinicky proveditelné, po diskusi se sponzorem.
• Kromě toho účastníci zařazení do fáze 1 eskalace dávky, fáze 1 expanze nebo fáze II studie musí být ochotni a schopni poskytnout tkáň z nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze.
• Randomizovaná fáze II: Proporcionální skóre nádoru PD-L1 ≥1 %.
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Prokázat adekvátní funkci orgánů.
• Mít histologickou nebo cytologickou diagnózu nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) stadia IV.
• Fáze I/IB (předléčená): Progrese z alespoň jedné předchozí linie terapie. Udržovací léčba po chemoterapii na bázi platinového dubletu se nepovažuje za samostatný režim léčby. Účastníci, kteří dostávali platinu jako adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoradiační terapii podávanou pro lokálně pokročilé onemocnění au nichž se během 6 měsíců po dokončení terapie vyvinulo recidivující (lokální nebo metastatické) onemocnění, jsou způsobilí pro tato ramena. Účastníci s rekurentním onemocněním ≥ 6 měsíců po dokončení adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoradiační terapie obsahující platinu podávané pro lokálně pokročilé onemocnění, u nichž se také následně progredovala během nebo po systémovém režimu podávaném k léčbě recidivy, museli podstoupit jinou léčbu v prvním -line metastatické nastavení.
• Randomizovaná fáze II: Buďte naivní ve fázi IV, s výjimkou účastníků, jejichž nádory obsahují aktivační mutaci (včetně, ale bez omezení na EGFR, ALK, ROS1) a byli dříve léčeni cílenou terapií. Účastníci, kteří dostávali platinu jako adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoradiační terapii podávanou pro lokálně pokročilé onemocnění a rozvinulo se u nich rekurentní (lokální nebo metastatické) onemocnění < 6 měsíců po dokončení terapie, nejsou vhodní pro toto rameno. Subjekty s rekurentním onemocněním ≥ 6 měsíců po dokončení adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoradiační terapie s obsahem platiny podávané pro lokálně pokročilé onemocnění, u kterých se také následně progredovaly během nebo po systémovém režimu podávaném k léčbě recidivy, jsou způsobilé pro toto rameno.
• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody bariérové ​​antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní studijní terapie a dostává ji nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a obdržel studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávkách ≥ 10 mg prednisonu nebo jakoukoli jinou formu systémové imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Účastníci mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když >= 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Je povolena krátká kúra (≤ 28 dní) kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• Má známou anamnézu tuberkulózy (TBC) (Mycobacterium tuberculosis).
• Hypersenzitivita na pembrolizumab, vorinostat nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Účastníci zařazení do fáze II randomizované studie, kteří byli předtím léčeni inhibitorem PD1 nebo PDL1, protilátkou anti-CTLA 4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem, který se specificky zaměřuje na dráhu imunitního kontrolního bodu (tj. není „imunitní terapie naivní“). -Poznámka: Pro ty, kteří jsou zařazeni do fáze I eskalace dávky, je povoleno předchozí použití PD1 nebo PDL1, anti-CTLA4 protilátky nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku, který specificky cílí na dráhu imunitního kontrolního bodu. Pro ty, kteří jsou zařazeni do fáze IB, je vyžadováno předchozí použití PD1 nebo PDL1, anti-CTLA4 protilátky nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku, které specificky cílí imunitní kontrolní bod. Pro všechny účastníky ve všech fázích je povoleno předchozí použití vakcíny pro léčbu rakoviny.
• Účastníci zařazení do fáze Ib expanze, kteří v minulosti nikdy nebyli léčeni inhibitorem PD1 nebo PDL1, protilátkou anti-CTLA 4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem, který se specificky zaměřuje na imunitní kontrolní bod (tj. není „předběžně ošetřeno“).
• Účastníci, kteří podstoupili ozáření hrudníku >30 Gy do 6 měsíců od první dávky pembrolizumabu.
• Pacienti užívající jakýkoli HDACi jiný než vorinostat.
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Měl předchozí chemoterapii s 3 týdny nebo cílenou terapií malými molekulami nebo radiační terapií během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie. Poznámka: Pacienti s alopecií jakéhokoli stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat.
• Pokud se účastník podrobil velkému chirurgickému zákroku, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Dříve léčené mozkové metastázy mohou být výjimkou, pokud jsou splněna stabilní a specifická další kritéria.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu. Substituční terapie není považována za formu systémové léčby. Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala nebo vyžaduje steroidy.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění
• Má v anamnéze symptomatické (NYHA třída II-IV) srdeční selhání