Pembro i Vorinostat dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) w stadium IV

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Miej archiwalne tkanki, jeśli są dostępne. Uczestnicy zakwalifikowani do badania eskalacyjnego fazy 1, w którym archiwalna tkanka nie jest dostępna, zostaną poddani świeżej biopsji, jeśli będzie to klinicznie wykonalne, po omówieniu ze sponsorem.
• Ponadto uczestnicy zakwalifikowani do fazy 1 zwiększania dawki, fazy 1 ekspansji lub badania fazy II muszą być chętni i zdolni do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji rdzeniowej lub wycinającej zmiany nowotworowej.
• Randomizowana faza II: Proporcjonalny do guza wynik PD-L1 ≥1%.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów.
• Mają histologiczną lub cytologiczną diagnozę niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) w stadium IV.
• Faza I/IB (wstępnie leczona): mają progresję z co najmniej jednej wcześniejszej linii terapii. Terapia podtrzymująca po chemioterapii opartej na dublecie platyny nie jest traktowana jako odrębny schemat leczenia. Do tych ramion kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymali uzupełniającą, neoadiuwantową lub ostateczną chemioradioterapię zawierającą platynę w leczeniu miejscowo zaawansowanej choroby i u których doszło do nawrotu choroby (miejscowej lub przerzutów) w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Uczestnicy z nawrotem choroby ≥ 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej zawierającej platynę, neoadiuwantowej lub definitywnej radiochemioterapii stosowanej w leczeniu miejscowo zaawansowanej choroby, u których wystąpiła następnie progresja choroby w trakcie lub po leczeniu ogólnoustrojowym stosowanym w celu leczenia nawrotu, musieli otrzymać kolejne leczenie w pierwszym -line ustawienie przerzutów.
• Randomizowana faza II: Być wcześniej nieleczony w stadium IV, z wyjątkiem uczestników, u których guzy zawierają mutację aktywującą (w tym między innymi EGFR, ALK, ROS1) i byli wcześniej leczeni terapią celowaną. Do tej grupy nie kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymali uzupełniającą, neoadiuwantową lub ostateczną chemioradioterapię zawierającą platynę z powodu miejscowo zaawansowanej choroby i u których rozwinęła się choroba nawrotowa (miejscowa lub z przerzutami) w ciągu mniej niż 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Do tej grupy kwalifikują się pacjenci z nawrotem choroby ≥ 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego, neoadiuwantowego lub definitywnej chemioradioterapii zawierającej platynę stosowanej z powodu miejscowo zaawansowanej choroby, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu ogólnoustrojowym stosowanym w celu leczenia nawrotu.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej mechanicznej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje systemową terapię sterydową w dawkach ≥ 10 mg prednizonu lub jakąkolwiek inną formę ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli >= 10 mg/dobę równoważnika prednizonu. Dozwolony jest krótki kurs (≤28 dni) kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
• Ma znaną historię gruźlicy (TB) Choroba (Mycobacterium tuberculosis).
• Nadwrażliwość na pembrolizumab, worinostat lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Uczestnicy zakwalifikowani do randomizowanego badania fazy II, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem PD1 lub PDL1, przeciwciałem anty-CTLA 4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem ukierunkowanym specyficznie na szlak immunologicznych punktów kontrolnych (tj. nie „naiwna terapia immunologiczna”). -Uwaga: W przypadku osób włączonych do fazy I zwiększania dawki dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie przeciwciała PD1 lub PDL1, anty-CTLA4 lub jakiegokolwiek innego przeciwciała lub leku, który jest ukierunkowany na szlak immunologiczny. W przypadku osób włączonych do fazy IB wymagane jest wcześniejsze zastosowanie przeciwciała PD1 lub PDL1, przeciwciała anty-CTLA4 lub jakiegokolwiek innego przeciwciała lub leku, który specyficznie celuje w szlak immunologiczny. W przypadku wszystkich uczestników we wszystkich fazach dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie szczepionki w leczeniu raka.
• Uczestnicy zakwalifikowani do ekspansji fazy Ib, którzy nigdy wcześniej nie byli leczeni inhibitorem PD1 lub PDL1, przeciwciałem anty-CTLA 4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem, który swoiście celuje w szlak immunologicznych punktów kontrolnych (tj. nie „poddanej wstępnej obróbce”).
• Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię klatki piersiowej >30Gy w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki pembrolizumabu.
• Pacjenci przyjmujący jakikolwiek HDACi inny niż worinostat.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Miał wcześniej chemioterapię przez 3 tygodnie lub celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem. Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: Pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
• Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię, lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu mogą stanowić wyjątek, jeśli spełnione są inne stabilne i specyficzne kryteria.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza nie jest uważana za formę leczenia systemowego. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma historię lub jakiekolwiek dowody aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało lub wymaga sterydów.
• Ma objawy śródmiąższowej choroby płuc
• Ma historię objawowej (klasa NYHA II-IV) niewydolności serca