Pembro e Vorinostat para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em estágio IV

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Tenha tecido de arquivo, quando disponível. Os participantes inscritos no estudo de escalonamento de fase 1 em que o tecido de arquivo não está disponível serão submetidos a uma nova biópsia, quando clinicamente viável, após discussão com o patrocinador.
• Além disso, os participantes inscritos no escalonamento de dose de fase 1, expansão de fase 1 ou estudo de fase II devem estar dispostos e aptos a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral.
• Fase II randomizada: pontuação proporcional ao tumor de PD-L1 ≥1%.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Demonstrar função adequada dos órgãos.
• Ter um diagnóstico histológico ou citológico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em estágio IV.
• Fase I/IB (Pré-tratado): Tem progressão de pelo menos uma linha anterior de terapia. A terapia de manutenção após a quimioterapia baseada em dupleto de platina não é considerada como um regime de terapia separado. Os participantes que receberam terapia de quimiorradiação adjuvante, neoadjuvante ou definitiva contendo platina administrada para doença localmente avançada e desenvolveram doença recorrente (local ou metastática) dentro de 6 meses após a conclusão da terapia são elegíveis para esses braços. Participantes com doença recorrente ≥ 6 meses após a conclusão de uma terapia adjuvante, neoadjuvante ou definitiva com platina administrada para doença localmente avançada, que também progrediram posteriormente durante ou após um regime sistêmico administrado para tratar a recorrência, devem ter recebido outro tratamento no primeiro configuração metastática -line.
• Fase II randomizada: ser virgem de tratamento no estágio IV, com exceção dos participantes cujos tumores abrigam uma mutação de ativação (incluindo, entre outros, EGFR, ALK, ROS1) e foram previamente tratados com terapia direcionada. Os participantes que receberam terapia de quimiorradiação adjuvante, neoadjuvante ou definitiva contendo platina administrada para doença localmente avançada e desenvolveram doença recorrente (local ou metastática) < 6 meses após a conclusão da terapia não são elegíveis para este braço. Indivíduos com doença recorrente ≥ 6 meses após completar uma terapia adjuvante contendo platina, neoadjuvante ou quimiorradiação definitiva administrada para doença localmente avançada, que também progrediram subsequentemente durante ou após um regime sistêmico administrado para tratar a recorrência, são elegíveis para este braço.
• Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Os homens devem concordar em usar um método adequado de contracepção de barreira começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides em doses ≥ 10 mg de prednisona ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora sistêmica dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Os participantes estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológicas de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se >= 10 mg/dia equivalentes de prednisona. É permitido um ciclo breve (≤28 dias) de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Tem um histórico conhecido de tuberculose (TB) Doença (Mycobacterium tuberculosis).
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe, vorinostat ou qualquer um de seus excipientes.
• Os participantes inscritos no estudo randomizado de fase II, que tiveram tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PDL1, anticorpo anti-CTLA 4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que vise especificamente a via do ponto de controle imunológico (ou seja, não "virgem de imunoterapia"). -Observação: Para aqueles inscritos no escalonamento de dose de fase I, é permitido o uso prévio de um anticorpo PD1 ou PDL1, anti-CTLA4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que tenha como alvo específico a via do ponto de controle imunológico. Para aqueles inscritos na fase IB, é necessário o uso prévio de um anticorpo PD1 ou PDL1, anti-CTLA4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que vise especificamente a via do ponto de controle imunológico. Para todos os participantes em todas as fases, é permitido o uso prévio de vacina para tratamento de câncer.
• Os participantes inscritos na expansão da fase Ib que nunca foram tratados anteriormente com um inibidor de PD1 ou PDL1, anticorpo anti-CTLA 4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que vise especificamente a via do ponto de controle imunológico no passado (ou seja, não "pré-tratado").
• Participantes que receberam radiação torácica >30Gy dentro de 6 meses após a primeira dose de pembrolizumabe.
• Pacientes tomando qualquer HDACi diferente de vorinostat.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Teve quimioterapia anterior com 3 semanas, ou terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Nota: Pacientes com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Nota: Pacientes com alopecia de qualquer grau são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
• Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Metástases cerebrais previamente tratadas podem ser uma exceção se outros critérios estáveis ​​e específicos forem atendidos.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. A terapia de reposição não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um histórico ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que requer ou requer esteróides.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial
• Tem história de insuficiência cardíaca sintomática (NYHA classe II-IV)