Pembro og Vorinostat til patienter med trin IV ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
• Hav arkivvæv, hvor det er tilgængeligt. De deltagere, der er tilmeldt fase 1-eskaleringsforsøget, hvor arkivvæv ikke er tilgængeligt, vil efter drøftelse med sponsor gennemgå en ny biopsi, hvor det er klinisk muligt.
• Derudover skal deltagere, der er tilmeldt fase 1-dosisoptrapningen, fase 1-udvidelsen eller fase II-studiet, være villige og i stand til at levere væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion.
• Randomiseret fase II: Tumorproportional score på PD-L1 ≥1 %.
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion.
• Har en histologisk eller cytologisk diagnose af fase IV ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).
• Fase I/IB (forbehandlet): Har progression fra mindst én tidligere behandlingslinje. Vedligeholdelsesterapi efter platindublet-baseret kemoterapi betragtes ikke som et separat behandlingsregime. Deltagere, som modtog platinholdig adjuverende, neoadjuverende eller definitiv kemoradiationsterapi givet for lokalt fremskreden sygdom og udviklede tilbagevendende (lokal eller metastatisk) sygdom inden for 6 måneder efter endt behandling, er kvalificerede til disse arme. Deltagere med tilbagevendende sygdom ≥ 6 måneder efter at have afsluttet en platinholdig adjuverende, neoadjuverende eller definitiv kemoradiationsbehandling givet for lokalt fremskreden sygdom, som også efterfølgende udviklede sig under eller efter et systemisk regime givet til behandling af recidiv, skal have modtaget en anden behandling i den første -line metastatisk indstilling.
• Randomiseret fase II: Vær behandlingsnaiv i fase IV-indstillingen, med undtagelse af deltagere, hvis tumorer rummer en aktiveringsmutation (inklusive men ikke begrænset til EGFR, ALK, ROS1) og tidligere blev behandlet med målrettet terapi. Deltagere, der modtog platinholdig adjuverende, neoadjuverende eller definitiv kemoradiationsterapi givet for lokalt fremskreden sygdom og udviklede tilbagevendende (lokal eller metastatisk) sygdom < 6 måneder efter afsluttet behandling, er ikke kvalificerede til denne arm. Individer med recidiverende sygdom ≥ 6 måneder efter at have afsluttet en platinholdig adjuverende, neoadjuverende eller definitiv kemoradiationsterapi givet for lokalt fremskreden sygdom, som også efterfølgende udviklede sig under eller efter et systemisk regime givet til behandling af recidiv, er kvalificerede til denne arm.
• Kvinder i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Mænd bør acceptere at bruge en passende metode til barriereprævention, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket i og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling i doser ≥ 10 mg prednison eller enhver anden form for systemisk immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Deltagerne har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom >= 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur (≤28 dage) med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
• Har en kendt historie med tuberkulose (TB) sygdom (Mycobacterium tuberculosis).
• Overfølsomhed over for pembrolizumab, vorinostat eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Deltagere, der er tilmeldt det randomiserede fase II-studie, som har haft tidligere behandling med en PD1- eller PDL1-hæmmer, anti-CTLA 4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod immun checkpoint-vejen (dvs. ikke "immunterapi naiv"). -Bemærk: For dem, der er tilmeldt fase I-dosiseskalering, er forudgående brug af et PD1- eller PDL1-, anti-CTLA4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod immun checkpoint-vejen, tilladt. For dem, der er tilmeldt fase IB, kræves forudgående brug af et PD1- eller PDL1-, anti-CTLA4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod immun checkpoint-vejen. For alle deltagere i alle faser er forudgående brug af en vaccine til behandling af kræft tilladt.
• Deltagere, der er tilmeldt fase Ib-udvidelsen, som aldrig tidligere er blevet behandlet med en PD1- eller PDL1-hæmmer, anti-CTLA 4-antistof eller noget andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod immun checkpoint-vejen i fortiden (dvs. ikke "forbehandlet").
• Deltagere, der har modtaget thoraxstråling >30Gy inden for 6 måneder efter den første dosis pembrolizumab.
• Patienter, der tager andre HDACi end vorinostat.
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har tidligere haft kemoterapi med 3 uger eller målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk: Patienter med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Patienter med enhver grad af alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
• Hvis deltageren modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.
• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Tidligere behandlede hjernemetastaser kan være en undtagelse, hvis stabile og specifikke andre kriterier er opfyldt.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de seneste 2 år. Erstatningsterapi betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en historie med eller tegn på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede eller kræver steroider.
• Har tegn på interstitiel lungesygdom
• Har en historie med symptomatisk (NYHA klasse II-IV) hjertesvigt