Pembro e Vorinostat per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV

Criterio di inclusione:

• Disponibilità e capacità di fornire il consenso/assenso informato scritto per il processo.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Avere tessuto d'archivio ove disponibile. Quei partecipanti arruolati nello studio di escalation di fase 1 in cui il tessuto d'archivio non è disponibile subiranno una nuova biopsia ove clinicamente fattibile dopo la discussione con lo sponsor.
• Inoltre, i partecipanti arruolati nell'escalation della dose di fase 1, nell'espansione di fase 1 o nella fase II devono essere disposti e in grado di fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale.
• Fase II randomizzata: punteggio proporzionale del tumore di PD-L1 ≥1%.
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi.
• Avere una diagnosi istologica o citologica di carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV (NSCLC).
• Fase I/IB (pretrattata): progressione da almeno una precedente linea di terapia. La terapia di mantenimento dopo chemioterapia a base di platino non è considerata un regime terapeutico separato. I partecipanti che hanno ricevuto una terapia chemioradioterapica adiuvante, neoadiuvante o definitiva contenente platino somministrata per malattia localmente avanzata e hanno sviluppato una malattia ricorrente (locale o metastatica) entro 6 mesi dal completamento della terapia sono idonei per questi bracci. I partecipanti con malattia ricorrente ≥ 6 mesi dopo aver completato una terapia chemioradioterapica adiuvante, neoadiuvante o definitiva somministrata per malattia localmente avanzata, che successivamente sono anche progrediti durante o dopo un regime sistemico somministrato per trattare la recidiva, devono aver ricevuto un altro trattamento nel primo impostazione metastatica a linea.
• Fase II randomizzata: essere naïve al trattamento nell'impostazione di stadio IV, ad eccezione dei partecipanti i cui tumori presentano una mutazione di attivazione (incluso ma non limitato a EGFR, ALK, ROS1) e sono stati precedentemente trattati con terapia mirata. I partecipanti che hanno ricevuto una terapia chemioradioterapica adiuvante, neoadiuvante o definitiva contenente platino somministrata per malattia localmente avanzata e hanno sviluppato malattia ricorrente (locale o metastatica) <6 mesi dal completamento della terapia non sono idonei per questo braccio. I soggetti con recidiva di malattia ≥ 6 mesi dopo aver completato una terapia chemioradioterapica adiuvante, neoadiuvante o definitiva somministrata per malattia localmente avanzata, che sono anche successivamente progrediti durante o dopo un regime sistemico somministrato per trattare la recidiva, sono eleggibili per questo braccio.
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I maschi devono accettare di utilizzare un metodo adeguato di contraccezione di barriera a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica a dosi ≥ 10 mg di prednisone o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva sistemica entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se >= 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo (≤28 giorni) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Ha una storia nota di tubercolosi (TB) Malattia (Mycobacterium tuberculosis).
• Ipersensibilità a pembrolizumab, vorinostat o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Partecipanti arruolati nello studio randomizzato di fase II, che hanno avuto un trattamento precedente con un inibitore PD1 o PDL1, anticorpo anti-CTLA 4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che mira specificamente alla via del checkpoint immunitario (es. non "naïve alla terapia immunitaria"). -Nota: per coloro che sono arruolati nell'escalation della dose di fase I, è consentito l'uso precedente di un PD1 o PDL1, anticorpo anti-CTLA4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che mira specificamente al percorso del checkpoint immunitario. Per coloro che sono arruolati nella fase IB, è richiesto l'uso precedente di un PD1 o PDL1, anticorpo anti-CTLA4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che abbia come bersaglio specifico il percorso del checkpoint immunitario. Per tutti i partecipanti in tutte le fasi, è consentito l'uso preventivo di un vaccino per il trattamento del cancro.
• Partecipanti arruolati nell'espansione di fase Ib che non sono mai stati trattati in precedenza con un inibitore PD1 o PDL1, anticorpo anti-CTLA 4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che si rivolge specificamente alla via del checkpoint immunitario in passato (ad es. non "pretrattato").
• - Partecipanti che hanno ricevuto radiazioni toraciche> 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose di pembrolizumab.
• Pazienti che assumono qualsiasi HDACi diverso da vorinostat.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• - Ha avuto una chemioterapia precedente per 3 settimane o una terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Nota: i pazienti con alopecia di qualsiasi grado sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
• Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Le metastasi cerebrali trattate in precedenza possono essere un'eccezione se vengono soddisfatti altri criteri stabili e specifici.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva non è considerata una forma di trattamento sistemico. I pazienti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha una storia o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva che ha richiesto o richiede steroidi.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale
• Ha una storia di insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA II-IV).