Pembro und Vorinostat für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Halten Sie, sofern verfügbar, Archivgewebe bereit. Diejenigen Teilnehmer, die in die Phase-1-Eskalationsstudie aufgenommen wurden, bei der kein Archivgewebe verfügbar ist, werden nach Rücksprache mit dem Sponsor einer frischen Biopsie unterzogen, sofern dies klinisch möglich ist.
• Darüber hinaus müssen Teilnehmer, die an der Phase-1-Dosiseskalation, Phase-1-Expansion oder Phase-II-Studie teilnehmen, bereit und in der Lage sein, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen.
• Randomisierte Phase II: Tumorproportionaler Score von PD-L1 ≥1 %.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion.
• Haben Sie eine histologische oder zytologische Diagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium IV.
• Phase I/IB (vorbehandelt): Fortschreiten von mindestens einer vorherigen Therapielinie. Die Erhaltungstherapie nach einer Platin-Dublett-basierten Chemotherapie wird nicht als separates Therapieschema betrachtet. Teilnehmer, die eine platinhaltige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Radiochemotherapie gegen eine lokal fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie eine rezidivierende (lokale oder metastasierte) Erkrankung entwickelten, sind für diese Arme geeignet. Teilnehmer mit rezidivierender Erkrankung ≥ 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen adjuvanten, neoadjuvanten oder endgültigen Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung, die auch später während oder nach einer systemischen Therapie zur Behandlung des Rezidivs fortschritten, müssen in der ersten eine andere Behandlung erhalten haben -line metastatische Einstellung.
• Randomisierte Phase II: Im Stadium IV behandlungsnaiv sein, mit Ausnahme von Teilnehmern, deren Tumore eine Aktivierungsmutation aufweisen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EGFR, ALK, ROS1) und die zuvor mit einer zielgerichteten Therapie behandelt wurden. Teilnehmer, die eine platinhaltige adjuvante, neoadjuvante oder endgültige Radiochemotherapie gegen eine lokal fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben und < 6 Monate nach Abschluss der Therapie eine rezidivierende (lokale oder metastasierte) Erkrankung entwickelten, sind für diesen Arm nicht geeignet. Patienten mit rezidivierender Erkrankung ≥ 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen adjuvanten, neoadjuvanten oder definitiven Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung, die auch später während oder nach einer systemischen Therapie zur Behandlung des Rezidivs fortschritten, sind für diesen Arm geeignet.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.
• Männer sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studientherapie beteiligt und erhält sie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie in Dosen ≥ 10 mg Prednison oder eine andere Form der systemischen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Teilnehmer dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn >= 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung (≤ 28 Tage) mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist zulässig.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose (TB) Krankheit (Mycobacterium tuberculosis).
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab, Vorinostat oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Teilnehmer der randomisierten Phase-II-Studie, die zuvor mit einem PD1- oder PDL1-Inhibitor, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf den Immun-Checkpoint-Signalweg abzielt (d. h. nicht "immuntherapienaiv"). -Hinweis: Für diejenigen, die in die Phase-I-Dosiseskalation aufgenommen wurden, ist die vorherige Verwendung eines PD1- oder PDL1-, Anti-CTLA4-Antikörpers oder eines anderen Antikörpers oder Medikaments, das speziell auf den Immun-Checkpoint-Signalweg abzielt, erlaubt. Für diejenigen, die in die Phase IB eingeschrieben sind, ist die vorherige Verwendung eines PD1- oder PDL1-, Anti-CTLA4-Antikörpers oder eines anderen Antikörpers oder Arzneimittels erforderlich, das spezifisch auf den Immun-Checkpoint-Signalweg abzielt. Für alle Teilnehmer in allen Phasen ist die vorherige Verwendung eines Impfstoffs zur Behandlung von Krebs erlaubt.
• Teilnehmer, die in die Phase-Ib-Expansion eingeschrieben sind und noch nie zuvor mit einem PD1- oder PDL1-Inhibitor, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das in der Vergangenheit spezifisch auf den Immun-Checkpoint-Signalweg abzielt (d. h. nicht "vorbehandelt").
• Teilnehmer, die innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Pembrolizumab-Dosis eine Thoraxbestrahlung von > 30 Gy erhalten haben.
• Patienten, die andere HDACi als Vorinostat einnehmen.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Hat eine vorherige Chemotherapie mit 3 Wochen oder eine gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Patienten mit Alopezie jeden Grades sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
• Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Vorbehandelte Hirnmetastasen können eine Ausnahme darstellen, wenn stabile und spezifische andere Kriterien erfüllt sind.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat. Die Substitutionstherapie gilt nicht als Form der systemischen Behandlung. Patienten dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven nicht-infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte oder erforderte.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung
• Hat eine Vorgeschichte von symptomatischer (NYHA-Klasse II-IV) Herzinsuffizienz