Pembro og Vorinostat for pasienter med stadium IV ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Inklusjonskriterier:

• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
• Være ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Har målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1.
• Ha arkivvev der det er tilgjengelig. De deltakerne som er registrert på fase 1-eskaleringsstudien der arkivvev ikke er tilgjengelig, vil gjennomgå en ny biopsi der det er klinisk mulig etter diskusjon med sponsoren.
• I tillegg må deltakere som er registrert på fase 1 doseeskalering, fase 1 utvidelse eller fase II studie være villige og i stand til å gi vev fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon.
• Randomisert fase II: Svulstproporsjonal score på PD-L1 ≥1 %.
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
• Vise tilstrekkelig organfunksjon.
• Har en histologisk eller cytologisk diagnose av stadium IV ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
• Fase I/IB (forhåndsbehandlet): Ha progresjon fra minst én tidligere behandlingslinje. Vedlikeholdsbehandling etter platina dublettbasert kjemoterapi anses ikke som et separat behandlingsregime. Deltakere som mottok platinaholdig adjuvant, neoadjuvant eller definitiv kjemoradiasjonsterapi gitt for lokalt avansert sykdom, og utviklet tilbakevendende (lokal eller metastatisk) sykdom innen 6 måneder etter fullført behandling, er kvalifisert for disse armene. Deltakere med tilbakevendende sykdom ≥ 6 måneder etter å ha fullført en platinaholdig adjuvant, neoadjuvant eller definitiv cellegiftbehandling gitt for lokalt avansert sykdom, som også senere progredierte under eller etter et systemisk regime gitt for å behandle residiv, må ha fått en annen behandling i den første -linje metastatisk innstilling.
• Randomisert fase II: Vær behandlingsnaiv i stadium IV-innstillingen, med unntak av deltakere hvis svulster har en aktiveringsmutasjon (inkludert men ikke begrenset til EGFR, ALK, ROS1) og som tidligere ble behandlet med målrettet terapi. Deltakere som mottok platinaholdig adjuvant, neoadjuvant eller definitiv kjemoradiasjonsterapi gitt for lokalt avansert sykdom, og utviklet tilbakevendende (lokal eller metastatisk) sykdom < 6 måneder etter fullført behandling, er ikke kvalifisert for denne armen. Pasienter med tilbakevendende sykdom ≥ 6 måneder etter å ha fullført en platinaholdig adjuvant, neoadjuvant eller definitiv cellegiftbehandling gitt for lokalt avansert sykdom, som også senere progredierte under eller etter et systemisk regime gitt for å behandle residiv, er kvalifisert for denne armen.
• Kvinner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin.
• Menn bør godta å bruke en adekvat metode for barriereprevensjon fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden i og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første behandlingsdose.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling i doser ≥ 10 mg prednison eller annen form for systemisk immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Deltakerne har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om >= 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur (≤28 dager) med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
• Har en kjent historie med tuberkulose (TB) sykdom (Mycobacterium tuberculosis).
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab, vorinostat eller noen av dets hjelpestoffer.
• Deltakere som ble registrert i den randomiserte fase II-studien, som har hatt tidligere behandling med en PD1- eller PDL1-hemmer, anti-CTLA 4-antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som spesifikt retter seg mot immunsjekkpunktveien (dvs. ikke "immunterapi naiv"). -Merk: For de som er registrert i fase I-doseeskalering, er tidligere bruk av et PD1- eller PDL1-, anti-CTLA4-antistoff eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot immunkontrollpunktveien tillatt. For de som er registrert i fase IB, kreves det tidligere bruk av et PD1- eller PDL1-, anti-CTLA4-antistoff eller et annet antistoff eller medikament som spesifikt retter seg mot immunsjekkpunktveien. For alle deltakere i alle faser er forhåndsbruk av vaksine for behandling av kreft tillatt.
• Deltakere som ble registrert i fase Ib-utvidelsen som aldri tidligere har blitt behandlet med en PD1- eller PDL1-hemmer, anti-CTLA 4-antistoff eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot immunsjekkpunktveien tidligere (dvs. ikke "forbehandlet").
• Deltakere som har mottatt thoraxstråling >30Gy innen 6 måneder etter første dose pembrolizumab.
• Pasienter som tar andre HDACi enn vorinostat.
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Har hatt tidligere kjemoterapi med 3 uker, eller målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel. Merk: Pasienter med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Merk: Pasienter med alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
• Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller in situ livmorhalskreft.
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Tidligere behandlede hjernemetastaser kan være et unntak dersom stabile og spesifikke andre kriterier er oppfylt.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene. Erstatningsterapi regnes ikke som en form for systemisk behandling. Pasienter har tillatelse til å melde seg inn hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har en historie med eller bevis på aktiv ikke-infeksiøs lungebetennelse som krever eller krever steroider.
• Har tegn på interstitiell lungesykdom
• Har en historie med symptomatisk (NYHA klasse II-IV) hjertesvikt