Pembro y Vorinostat para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Tenga tejido de archivo donde esté disponible. Aquellos participantes inscritos en el ensayo de escalamiento de fase 1 donde el tejido de archivo no está disponible se someterán a una biopsia fresca cuando sea clínicamente factible después de discutirlo con el patrocinador.
• Además, los participantes inscritos en el ensayo de aumento de dosis de fase 1, expansión de fase 1 o ensayo de fase II deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar tejido de una biopsia central o escisional recién obtenida de una lesión tumoral.
• Fase II aleatorizada: puntuación proporcional del tumor de PD-L1 ≥1 %.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Demostrar una función adecuada de los órganos.
• Tener un diagnóstico histológico o citológico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV.
• Fase I/IB (pretratado): tiene progresión de al menos una línea de terapia anterior. La terapia de mantenimiento después de la quimioterapia basada en doblete de platino no se considera como un régimen de terapia separado. Los participantes que recibieron quimiorradioterapia adyuvante, neoadyuvante o definitiva con platino para la enfermedad localmente avanzada y desarrollaron enfermedad recurrente (local o metastásica) dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia son elegibles para estos brazos. Los participantes con enfermedad recurrente ≥ 6 meses después de completar un tratamiento adyuvante, neoadyuvante o quimiorradiación definitivo con platino administrado para la enfermedad localmente avanzada, que también progresó posteriormente durante o después de un régimen sistémico administrado para tratar la recurrencia, deben haber recibido otro tratamiento en el primer -posición metastásica de línea.
• Fase II aleatorizada: no haber recibido tratamiento previo en el entorno del estadio IV, con la excepción de los participantes cuyos tumores albergan una mutación de activación (incluidos, entre otros, EGFR, ALK, ROS1) y fueron tratados previamente con terapia dirigida. Los participantes que recibieron quimiorradioterapia adyuvante, neoadyuvante o definitiva que contiene platino para la enfermedad localmente avanzada y desarrollaron enfermedad recurrente (local o metastásica) < 6 meses después de completar la terapia no son elegibles para este brazo. Los sujetos con enfermedad recurrente ≥ 6 meses después de completar una terapia de quimiorradioterapia adyuvante, neoadyuvante o definitiva que contiene platino administrada para la enfermedad localmente avanzada, que también progresó posteriormente durante o después de un régimen sistémico administrado para tratar la recurrencia, son elegibles para este brazo.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participa actualmente y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos en dosis ≥ 10 mg de prednisona o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son >= 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve (≤28 días) de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Tiene antecedentes conocidos de enfermedad de tuberculosis (TB) (Mycobacterium tuberculosis).
• Hipersensibilidad a pembrolizumab, vorinostat o alguno de sus excipientes.
• Los participantes inscritos en el ensayo aleatorizado de fase II, que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PDL1, un anticuerpo anti-CTLA 4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la vía del punto de control inmunitario (es decir, no "inmunoterapia ingenua"). -Nota: para aquellos inscritos en el aumento de dosis de fase I, se permite el uso previo de un PD1 o PDL1, un anticuerpo anti-CTLA4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la vía del punto de control inmunitario. Para aquellos inscritos en la fase IB, se requiere el uso previo de un PD1 o PDL1, un anticuerpo anti-CTLA4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la vía del punto de control inmunitario. Para todos los participantes en todas las fases, se permite el uso previo de una vacuna para el tratamiento del cáncer.
• Los participantes inscritos en la expansión de fase Ib que nunca antes habían sido tratados con un inhibidor de PD1 o PDL1, un anticuerpo anti-CTLA 4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la vía del punto de control inmunitario en el pasado (es decir, no "pretratados").
• Participantes que hayan recibido radiación torácica >30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
• Pacientes que toman cualquier iHDAC que no sea vorinostat.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Ha recibido quimioterapia previa con 3 semanas, o terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. Nota: Los pacientes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: Los pacientes con alopecia de cualquier grado son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
• Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Las metástasis cerebrales tratadas previamente pueden ser una excepción si se cumplen otros criterios estables y específicos.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene antecedentes o evidencia de neumonitis activa no infecciosa que requirió o requiere esteroides.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial
• Tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA clase II-IV)