Galunisertib a paklitaxel v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu s negativním androgenním receptorem (AR-)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí poskytnout informovaný písemný souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Invazivní karcinom mléčné žlázy klinického stadia IV, který je ER, PR, HER2 negativní (triple negativní), dříve dokumentovaný konvenčními metodami (IHC, FISH). ER negativní je definována jako exprese ER v <1 % buněk, PR negativní je definována jako exprese PR v <1 % buněk, HER2 negativní [akceptovatelné metody HER2 analýzy zahrnují IHC (0, 1+), fluorescenční in situ hybridizaci ( FISH) s poměrem HER2/CEN-17 <2 a/nebo chromogenní in situ hybridizací (CISH) s poměrem HER2/CEN-17 <2], jak bylo dříve dokumentováno histologickou analýzou.
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Pacienti musí mít k dispozici tkáň (archivované bloky zalité v parafínu fixované formalínem [FFPB] nebo čerstvou zmrazenou tkáň z původní diagnózy nebo metastatického nastavení) pro korelační studie; pacienti nebudou moci začít studovat léky bez dostupnosti nádorové tkáně; pacienti bez dostupné nádorové tkáně se mohou stále zúčastnit, pokud chtějí mít čerstvou biopsii metastatické léze, která je považována za lékařsky bezpečnou (s výjimkou kostních metastáz)
• Jakýkoli počet předchozích terapií, pokud mají pacienti odpovídající výkonnostní stav a splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti.

• Pacienti musí mít odpovídající hematologické, jaterní a renální funkce. Všechny laboratorní testy musí být získány méně než 21 dní od vstupu do studie. Tyto zahrnují:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
  • Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
  • Hemoglobin >= 9 g/dl
  • Kreatinin = < 1,5 násobek horní hranice normálu
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2
  • Celkový sérový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud nelze přičíst Gilbertovu syndromu
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN (nebo =< 4,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky
• Pacientky před menopauzou musí mít negativní těhotenský test a musí souhlasit s používáním antikoncepčních metod během účasti ve studii; ženy ve fertilním věku a jejich mužské protějšky by měly během protokolární léčby a 3 měsíce po ní používat bariérovou metodu antikoncepce
• Pacienti musí dokončit všechna screeningová hodnocení, jak je uvedeno v protokolu

Kritéria vyloučení:

• Lokálně recidivující resekabilní karcinom prsu
• Známý androgenní receptor (AR) pozitivní karcinom prsu (AR barvení > 10 % imunohistochemicky je považováno za pozitivní). Pokud je stav AR neznámý, pacient může pokračovat ve studii.
• Těhotné nebo kojící ženy

• Pacienti s neléčeným nebo symptomatickým metastatickým onemocněním centrálního nervového systému (CNS); nicméně pacienti s postižením CNS se mohou zúčastnit, pokud:

  • Klinicky stabilní s ohledem na nádor CNS v době screeningu a > 2 týdny od předchozího ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
  • Ne na steroidní terapii
  • Neužívat antiepileptické léky indukující enzymy, které byly zahájeny pro mozkové metastázy (patří mezi ně karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon, oxkarbazepin, topiramát a vigabatrin)
• Pacientka měla v anamnéze jinou malignitu během 2 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
• Pacient, který měl systémovou léčbu během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacient, který podstoupil velkou operaci =< 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo který se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu

• Pacient má klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršenou srdeční funkci, jako jsou:

  • Přítomnost srdečního onemocnění, včetně infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association nebo nekontrolovaná hypertenze
  • Zdokumentované velké abnormality elektrokardiogramu (EKG) (nereagující na lékařskou léčbu)
  • Závažné abnormality dokumentované echokardiografií (ECHO) s Dopplerem (například středně těžká nebo těžká porucha funkce srdeční chlopně a/nebo ejekční frakce levé komory [LK] < 50 %, hodnocení na základě ústavní dolní hranice normálu)
  • Predisponující stavy, které jsou v souladu s rozvojem aneuryzmat ascendentní aorty nebo aortálního stresu (například rodinná anamnéza aneuryzmat, Marfanův syndrom, bikuspidální aortální chlopeň, známky poškození velkých srdečních cév dokumentované počítačovou tomografií [CT]) skenování/magnetická rezonance [MRI] s kontrastem)

• Pacient, který má jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  • Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce,
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelný virus hepatitidy B [HBV]-deoxyribonukleová kyselina [DNA]) a/nebo pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HbsAg], kvantifikovatelný virus hepatitidy C [HCV]-ribonukleová kyselina [RNA])
  • Známá závažná porucha funkce plic (spirometrie a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO] 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace kyslíkem [O2] 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti)
  • Aktivní krvácivá diatéza
  • Nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná krevním tlakem > 170/100 mm Hg v klidu (průměr ze 3 po sobě jdoucích měření s odstupem 5 minut)
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo omezily dodržování požadavků studie, včetně vedení deníku dodržování předpisů/pilulky
• Předchozí léčba paklitaxelem u metastatického onemocnění není povolena (mohou být zahrnuti pacienti, kteří dostávali neoadjuvantní paklitaxel).
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy
• Pacient s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient se známou pozitivní sérologií na virus lidské imunodeficience (HIV)

• Pacientka, která během studie a po dobu, jak je definována níže po poslední dávce studijní léčby, nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci:

  • Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku během užívání drogy a 8 týdnů po poslední dávce studijní léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody]) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem); pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu

    • Kombinace následujících (a+b):

      • A. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
      • b. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem