Galunisertib i paklitaksel w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z ujemnym receptorem androgenowym (AR-) z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą wyrazić świadomą pisemną zgodę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Inwazyjny rak sutka w IV stopniu zaawansowania klinicznego, czyli ER, PR, HER2-ujemny (potrójnie ujemny), wcześniej udokumentowany metodami konwencjonalnymi (IHC, FISH). ER-ujemny definiuje się jako ekspresję ER w <1% komórek, PR-ujemny definiuje się jako ekspresję PR w <1% komórek, HER2-ujemny [dopuszczalne metody analizy HER2 obejmują IHC (0, 1+), fluorescencyjną hybrydyzację in situ ( FISH) ze stosunkiem HER2/CEN-17 <2 i/lub chromogenną hybrydyzacją in situ (CISH) ze stosunkiem HER2/CEN-17 <2], jak wcześniej udokumentowano analizą histologiczną.
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Pacjenci muszą mieć dostępną tkankę (zarchiwizowane bloczki zatopione w parafinie utrwalone w formalinie [FFPB] lub świeżo zamrożoną tkankę z pierwotnego rozpoznania lub z przerzutów) do badań korelacyjnych; pacjenci nie będą mogli rozpocząć badań nad lekami bez dostępności tkanki nowotworowej; pacjenci bez dostępnej tkanki nowotworowej mogą nadal uczestniczyć, jeśli chcą mieć świeżą biopsję zmiany przerzutowej, która jest uznana za bezpieczną medycznie (z wyjątkiem przerzutów do kości)
• Dowolna liczba wcześniejszych terapii, o ile pacjenci mają odpowiedni stan sprawności i spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność hematologiczną, wątrobową i nerkową. Wszystkie badania laboratoryjne należy wykonać w okresie krótszym niż 21 dni od rozpoczęcia badania. Obejmują one:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
  • Liczba płytek >= 100 000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9 g/dl
  • Kreatynina =< 1,5 X górna granica normy
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2
  • Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że można ją przypisać zespołowi Gilberta
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN (lub =< 4,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny
• Pacjentki przed menopauzą muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego i wyrazić zgodę na stosowanie metod kontroli urodzeń podczas udziału w badaniu; kobiety w wieku rozrodczym i ich koledzy powinni stosować mechaniczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia protokołem
• Pacjenci muszą przejść wszystkie oceny przesiewowe zgodnie z protokołem

Kryteria wyłączenia:

• Miejscowo nawracający resekcyjny rak piersi
• Znany rak piersi z obecnością receptora androgenowego (AR) (barwienie AR > 10% metodą immunohistochemiczną uważa się za dodatnie). Jeśli stan AR jest nieznany, pacjent może kontynuować badanie.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Pacjenci z nieleczoną lub objawową chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z przerzutami; jednak pacjenci z zajęciem OUN mogą uczestniczyć, jeśli:

  • Stabilny klinicznie w odniesieniu do guza OUN w czasie badania przesiewowego i > 2 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Nie na sterydoterapii
  • Nieotrzymywanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, które rozpoczęto z powodu przerzutów do mózgu (obejmują one karbamazepinę, fenytoinę, fenobarbital, prymidon, okskarbazepinę, topiramat i wigabatrynę)
• Pacjent ma historię innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
• Pacjent, który przeszedł terapię ogólnoustrojową w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjent, który przeszedł poważną operację =< 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury

• Pacjent ma klinicznie istotną chorobę serca lub zaburzenia czynności serca, takie jak:

  • Obecność choroby serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association lub niekontrolowane nadciśnienie
  • Udokumentowane duże nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG) (brak reakcji na leczenie)
  • Poważne nieprawidłowości udokumentowane za pomocą echokardiografii (ECHO) z badaniem dopplerowskim (na przykład umiarkowana lub ciężka wada czynności zastawek serca i/lub frakcja wyrzutowa lewej komory [LV] < 50%, ocena oparta na instytucjonalnej dolnej granicy normy)
  • Stany predysponujące, które są zgodne z rozwojem tętniaków aorty wstępującej lub obciążenia aorty (na przykład tętniaki w rodzinie, zespół Marfana, dwupłatkowa zastawka aorty, dowód uszkodzenia dużych naczyń serca udokumentowany tomografią komputerową [CT] skan/rezonans magnetyczny [MRI] z kontrastem)

• Pacjent z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak:

  • Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja,
  • Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu B [HBV] – kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA]) i/lub dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg], oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] – kwas rybonukleinowy [RNA])
  • Znane ciężkie upośledzenie funkcji płuc (spirometria i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO] 50% lub mniej normy i wysycenie tlenem [O2] 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym)
  • Aktywna skaza krwotoczna
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze określone przez ciśnienie krwi > 170/100 mm Hg w spoczynku (średnia z 3 kolejnych odczytów w odstępie 5 minut)
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub ograniczają przestrzeganie wymagań badania, w tym prowadzenie dziennika przestrzegania zaleceń/pigułek
• Wcześniejsze leczenie paklitakselem w przypadku przerzutów jest niedozwolone (można włączyć pacjentów, którzy otrzymywali neoadjuwantowy paklitaksel).
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie leku podawanego doustnie (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjent ze znanym dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

• Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

  • Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 8 tygodni po ostatniej dawce badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka; prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny

  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia badanego leku; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki; okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne]) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem); w przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby

    • Kombinacja następujących elementów (a+b):

      • A. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
      • B. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym