Galunisertib og Paclitaxel til behandling af patienter med metastatisk androgenreceptornegativ (AR-) tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal give informeret skriftligt samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Klinisk stadium IV invasiv brystcarcinom, der er ER, PR, HER2 negativ (tredobbelt negativ) tidligere dokumenteret ved konventionelle metoder (IHC, FISH). ER-negativ er defineret som ekspression af ER i <1 % celler, PR-negativ er defineret som ekspression af PR i <1 % celler, HER2-negativ [acceptable metoder til HER2-analyse inkluderer IHC (0, 1+), fluorescens in situ hybridisering ( FISH) med HER2/CEN-17-forhold <2, og/eller chromogen in situ-hybridisering (CISH) med HER2/CEN-17-forhold <2], som tidligere dokumenteret ved histologisk analyse.
• Målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension ved hjælp af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier 1.1
• Patienter skal have tilgængeligt væv (arkiverede formalinfikserede paraffinindlejrede blokke [FFPB] eller frisk frosset væv fra oprindelig diagnose eller metastatisk indstilling) til korrelative undersøgelser; patienter vil ikke være i stand til at starte undersøgelsesmedicin uden tilgængelighed af tumorvæv; patienter uden tilgængeligt tumorvæv kan stadig deltage, hvis de er villige til at få en ny biopsi af en metastatisk læsion, der anses for at være medicinsk sikker (bortset fra knoglemetastaser)
• Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger, så længe patienterne har tilstrækkelig præstationsstatus og opfylder alle andre berettigelseskriterier.

• Patienter skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion, lever- og nyrefunktion. Alle laboratorieprøver skal opnås mindre end 21 dage fra studiestart. Disse omfatter:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
  • Blodpladetal >= 100.000/mm^3
  • Hæmoglobin >= 9 g/dL
  • Kreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænser
  • International normaliseret ratio (INR) =< 2
  • Total serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det kan tilskrives Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (eller =< 4,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Patienter skal kunne sluge og beholde oral medicin
• Præmenopausale patienter skal have en negativ graviditetstest og acceptere at bruge præventionsmetoder, mens de deltager i undersøgelsen; kvinder i den fødedygtige alder og deres mandlige modparter bør bruge en barrierepræventionsmetode under og i 3 måneder efter protokolbehandling
• Patienter skal gennemføre alle screeningsvurderinger som beskrevet i protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Lokalt tilbagevendende resecerbar brystkræft
• Kendt androgenreceptor (AR) positiv brystkræft (AR-farvning > 10% af immunhistokemi anses for positiv). Hvis AR-status er ukendt, kan patienten gå på undersøgelse.
• Gravide eller ammende kvinder

• Patienter med ubehandlet eller symptomatisk metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS); dog kan patienter med CNS-involvering deltage, hvis:

  • Klinisk stabil med hensyn til CNS-tumoren på screeningstidspunktet og > 2 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til starten af ​​studiebehandlingen
  • Ikke på steroidbehandling
  • Modtager ikke enzyminducerende antiepileptisk medicin, der blev startet for hjernemetastaser (disse omfatter carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, primidon, oxcarbazepin, topiramat og vigabatrin)
• Patienten har en anamnese med en anden malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret karcinom in situ af livmoderhalsen
• Patient, der har haft systemisk behandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før studiestart
• Patient, der har gennemgået en større operation =< 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure

• Patienten har en klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, såsom:

  • Tilstedeværelsen af ​​hjertesygdom, inklusive et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart, ustabil angina pectoris, New York Heart Association klasse III/IV kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension
  • Dokumenteret større elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (reagerer ikke på medicinske behandlinger)
  • Større abnormiteter dokumenteret ved ekkokardiografi (ECHO) med Doppler (f.eks. moderat eller svær hjerteklapfunktionsdefekt og/eller venstre ventrikel [LV] ejektionsfraktion < 50 %, evaluering baseret på den institutionelle nedre normalgrænse)
  • Prædisponerende tilstande, der er i overensstemmelse med udvikling af aneurismer i den ascenderende aorta eller aortastress (for eksempel familiehistorie med aneurismer, Marfan-syndrom, bikuspidal aortaklap, tegn på beskadigelse af de store kar i hjertet dokumenteret ved computertomografi [CT] scanning/magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] med kontrast)

• Patient, der har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:

  • Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion,
  • Leversygdomme såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbart hepatitis B-virus [HBV]-deoxyribonukleinsyre [DNA]) og/eller positivt hepatitis B-virus overfladeantigen [HbsAg], kvantificerbart hepatitis C-virus [HCV]-ribonukleinsyre [RNA])
  • Kendt alvorligt nedsat lungefunktion (lungens spirometri og diffusionskapacitet for kulilte [DLCO] 50 % eller mindre af normal og oxygen [O2] mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft)
  • Aktiv blødningsdiatese
  • Ukontrolleret arteriel hypertension defineret ved blodtryk > 170/100 mm Hg i hvile (gennemsnit af 3 på hinanden følgende aflæsninger med 5 minutters mellemrum)
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville kompromittere patientsikkerheden eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, herunder vedligeholdelse af en compliance/pilledagbog
• Forudgående behandling med paclitaxel i metastaserende omgivelser er ikke tilladt (patienter, der fik neoadjuverende paclitaxel kan inkluderes).
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler
• Patient med nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oralt lægemiddel signifikant (f. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patient med kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV)

• Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  • Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke være far til et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske

  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandling; højeffektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder]) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening); for kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne

    • Kombination af følgende (a+b):

      • en. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
      • b. Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille