Galunisertib y paclitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo con receptor de andrógenos negativo (AR-)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Carcinoma mamario invasivo en estadio clínico IV que es ER, PR, HER2 negativo (triple negativo) previamente documentado por métodos convencionales (IHC, FISH). ER negativo se define como la expresión de ER en <1 % de células, PR negativo se define como la expresión de PR en <1 % de células, HER2 negativo [los métodos aceptables de análisis de HER2 incluyen IHC (0, 1+), hibridación in situ con fluorescencia ( FISH) con relación HER2/CEN-17 <2, y/o hibridación cromogénica in situ (CISH) con relación HER2/CEN-17 <2], como se documentó previamente mediante análisis histológico.
• Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión según los criterios 1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• Los pacientes deben tener tejido disponible (bloques embebidos en parafina fijados con formalina [FFPB] archivados o tejido fresco congelado del diagnóstico original o del entorno metastásico) para estudios correlativos; los pacientes no podrán comenzar a tomar los medicamentos del estudio sin disponibilidad de tejido tumoral; los pacientes sin tejido tumoral disponible aún pueden participar si están dispuestos a someterse a una biopsia nueva de una lesión metastásica que se considere médicamente segura (excepto metástasis óseas)
• Cualquier cantidad de terapias previas, siempre que los pacientes tengan un estado funcional adecuado y cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad.

• Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada. Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse en menos de 21 días desde el ingreso al estudio. Éstas incluyen:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
  • Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9 g/dL
  • Creatinina =< 1,5 X límites superiores de lo normal
  • Razón internacional normalizada (INR) =< 2
  • Bilirrubina sérica total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que sea atribuible al síndrome de Gilbert
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN (o = < 4,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral.
• Las pacientes premenopáusicas deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar métodos anticonceptivos mientras participan en el estudio; las mujeres en edad fértil y sus contrapartes masculinas deben usar un método anticonceptivo de barrera durante y durante los 3 meses posteriores a la terapia del protocolo
• Los pacientes deben completar todas las evaluaciones de detección como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de mama resecable localmente recurrente
• Cáncer de mama con receptor de andrógeno (AR) positivo conocido (la tinción de AR > 10% por inmunohistoquímica se considera positiva). Si se desconoce el estado de AR, el paciente puede continuar con el estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes

• Pacientes con enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada o sintomática; sin embargo, los pacientes con afectación del SNC pueden participar si:

  • Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento de la selección y > 2 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación y/o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
  • No en terapia con esteroides
  • No recibir medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas que se iniciaron para metástasis cerebrales (estos incluyen carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina, topiramato y vigabatrina)
• El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto el carcinoma de células basales curado de la piel o el carcinoma in situ extirpado del cuello uterino.
• Paciente que ha recibido terapia sistémica dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes del ingreso al estudio
• Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor = < 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:

  • La presencia de enfermedad cardíaca, incluido un infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association o hipertensión no controlada
  • Anomalías mayores documentadas en el electrocardiograma (ECG) (que no responden a los tratamientos médicos)
  • Anomalías importantes documentadas por ecocardiografía (ECHO) con Doppler (por ejemplo, defecto moderado o grave de la función de las válvulas cardíacas y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo [VI] < 50 %, evaluación basada en el límite institucional inferior de la normalidad)
  • Condiciones predisponentes que son consistentes con el desarrollo de aneurismas de la aorta ascendente o estrés aórtico (por ejemplo, antecedentes familiares de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide, evidencia de daño en los grandes vasos del corazón documentado por tomografía computarizada [TC] tomografía/imágenes por resonancia magnética [IRM] con contraste)

• Paciente que tiene alguna condición médica severa y/o no controlada como:

  • Infección grave activa o no controlada,
  • Enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, virus de la hepatitis B cuantificable [VHB]-ácido desoxirribonucleico [ADN]) y/o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo [HbsAg], virus de la hepatitis C cuantificable [VHC]-ácido ribonucleico [ARN])
  • Función pulmonar gravemente afectada conocida (espirometría y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono [DLCO] 50 % o menos de lo normal y saturación de oxígeno [O2] 88 % o menos en reposo con aire ambiente)
  • Diátesis hemorrágica activa
  • Hipertensión arterial no controlada definida por presión arterial > 170/100 mm Hg en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas con 5 min de diferencia)
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían la seguridad del paciente o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluido el mantenimiento de un diario de cumplimiento/píldora
• No se permite el tratamiento previo con paclitaxel en el contexto metastásico (se pueden incluir pacientes que recibieron paclitaxel neoadyuvante).
• Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores
• Paciente con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
• Paciente con serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

  • Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 8 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal

  • Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • La abstinencia total (cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación]) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección); para los sujetos femeninos en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto

    • Combinación de los siguientes (a+b):

      • a. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
      • b. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida