Galunisertib und Paclitaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Androgenrezeptor-negativem (AR-) dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine informierte schriftliche Zustimmung geben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Klinisches invasives Mammakarzinom im Stadium IV, das ER-, PR-, HER2-negativ (dreifach negativ) ist und zuvor mit konventionellen Methoden (IHC, FISH) dokumentiert wurde. ER-negativ ist definiert als Expression von ER in <1 % Zellen, PR-negativ ist definiert als Expression von PR in <1 % Zellen, HER2-negativ [zulässige Methoden der HER2-Analyse umfassen IHC (0, 1+), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung ( FISH) mit HER2/CEN-17-Verhältnis < 2 und/oder chromogene In-situ-Hybridisierung (CISH) mit HER2/CEN-17-Verhältnis < 2], wie zuvor durch histologische Analyse dokumentiert.
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) genau gemessen werden kann 1.1
• Die Patienten müssen über verfügbares Gewebe (archivierte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blöcke [FFPB] oder frisch gefrorenes Gewebe aus der ursprünglichen Diagnose oder Metastasierung) für korrelative Studien verfügen; Patienten können nicht mit Studienmedikamenten beginnen, wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist; Patienten ohne verfügbares Tumorgewebe können dennoch teilnehmen, wenn sie bereit sind, eine frische Biopsie einer als medizinisch unbedenklich erachteten metastatischen Läsion durchführen zu lassen (außer bei Knochenmetastasen).
• Beliebig viele vorherige Therapien, solange die Patienten einen angemessenen Leistungsstatus haben und alle anderen Eignungskriterien erfüllen.

• Die Patienten müssen eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion haben. Alle Labortests müssen weniger als 21 Tage nach Studieneintritt erhalten werden. Diese beinhalten:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
  • Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
  • Hämoglobin >= 9 g/dl
  • Kreatinin = < 1,5 x Obergrenzen des Normalwerts
  • International normalisierte Ratio (INR) =< 2
  • Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (oder = < 4,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Patientinnen vor der Menopause müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, Verhütungsmethoden anzuwenden, während sie an der Studie teilnehmen; Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Kollegen sollten während und für 3 Monate nach der Protokolltherapie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Die Patienten müssen alle im Protokoll beschriebenen Screening-Bewertungen absolvieren

Ausschlusskriterien:

• Lokal rezidivierender resezierbarer Brustkrebs
• Bekannter Androgenrezeptor (AR)-positiver Brustkrebs (AR-Färbung > 10 % durch Immunhistochemie gilt als positiv). Wenn der AR-Status unbekannt ist, kann der Patient in die Studie gehen.
• Schwangere oder stillende Frauen

• Patienten mit unbehandelter oder symptomatischer metastasierter Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS); Patienten mit ZNS-Beteiligung können jedoch teilnehmen, wenn:

  • Klinisch stabil in Bezug auf den ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und > 2 Wochen nach Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
  • Nicht auf Steroidtherapie
  • Keine enzyminduzierenden antiepileptischen Medikamente erhalten, die wegen Hirnmetastasen begonnen wurden (dazu gehören Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Topiramat und Vigabatrin)
• Der Patient hat eine Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines geheilten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines exzidierten Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses
• Patient, der innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studieneintritt eine systemische Therapie erhalten hat
• Patient, der sich einer größeren Operation unterzogen hat =< 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder der sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt hat

• Der Patient hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung oder eine eingeschränkte Herzfunktion, wie z.

  • Das Vorhandensein einer Herzerkrankung, einschließlich eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, instabiler Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association oder unkontrollierter Hypertonie
  • Dokumentierte größere Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) (kein Ansprechen auf medizinische Behandlungen)
  • Durch Echokardiographie (ECHO) mit Doppler dokumentierte größere Anomalien (z. B. mittelschwerer oder schwerer Herzklappenfunktionsfehler und/oder linksventrikuläre [LV] Ejektionsfraktion < 50 %, Bewertung basierend auf der institutionellen Untergrenze des Normalwerts)
  • Prädisponierende Bedingungen, die mit der Entwicklung von Aneurysmen der Aorta ascendens oder Aortenstress vereinbar sind (z. B. Aneurysmen in der Familienanamnese, Marfan-Syndrom, bicuspide Aortenklappe, Nachweis einer Schädigung der großen Herzgefäße, dokumentiert durch Computertomographie [CT] Scan/Magnetresonanztomographie [MRT] mit Kontrastmittel)

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  • Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion,
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbares Hepatitis-B-Virus [HBV]-Desoxyribonukleinsäure [DNA]) und/oder positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HbsAg], quantifizierbares Hepatitis-C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure [RNA])
  • Bekannte stark eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO] 50 % oder weniger des Normalwerts und Sauerstoff [O2]-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe in Raumluft)
  • Aktive Blutungsdiathese
  • Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert durch Blutdruck > 170/100 mm Hg in Ruhe (Durchschnitt aus 3 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 5 min)
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Patientensicherheit gefährden oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, einschließlich Führung eines Compliance-/Pillentagebuchs
• Eine vorherige Behandlung mit Paclitaxel im metastasierten Setting ist nicht zulässig (Patienten, die neoadjuvantes Paclitaxel erhalten haben, können eingeschlossen werden).
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva
• Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption oraler Arzneimittel (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patient mit bekannter positiver Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV)

• Patientin, die während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

  • Sexuell aktive Männer sollten während der Einnahme des Medikaments und für 8 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und in dieser Zeit kein Kind zeugen; auch bei vasektomierten Männern muss ein Kondom verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern

  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt; regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden]) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening); Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein

    • Kombination der folgenden (a+b):

      • A. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
      • B. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen