Galunisertibe e Paclitaxel no tratamento de pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático com receptor de andrógeno (AR-)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinoma mamário invasivo em estágio clínico IV que é ER, PR, HER2 negativo (triplo negativo) previamente documentado por métodos convencionais (IHC, FISH). ER negativo é definido como expressão de ER em <1% de células, PR negativo é definido como expressão de PR em <1% de células, HER2 negativo [métodos aceitáveis ​​de análise de HER2 incluem IHC (0, 1+), hibridização fluorescente in situ ( FISH) com razão HER2/CEN-17 <2, e/ou hibridização in situ cromogênica (CISH) com razão HER2/CEN-17 <2], conforme previamente documentado por análise histológica.
• Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Os pacientes devem ter tecido disponível (blocos embebidos em parafina fixados em formol arquivados [FFPB] ou tecido fresco congelado do diagnóstico original ou cenário metastático) para estudos correlativos; os pacientes não poderão iniciar os medicamentos do estudo sem disponibilidade de tecido tumoral; pacientes sem tecido tumoral disponível ainda podem participar se desejarem fazer uma biópsia recente de uma lesão metastática considerada clinicamente segura (exceto para metástases ósseas)
• Qualquer número de terapias anteriores, desde que os pacientes tenham status de desempenho adequado e atendam a todos os outros critérios de elegibilidade.

• Os pacientes devem ter função hematológica, hepática e renal adequadas. Todos os testes laboratoriais devem ser obtidos em menos de 21 dias a partir da entrada no estudo. Esses incluem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3
  • Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9 g/dL
  • Creatinina = < 1,5 X limites superiores do normal
  • Razão normalizada internacional (INR) = < 2
  • Bilirrubina sérica total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que atribuível à síndrome de Gilbert
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN (ou =< 4,0 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral
• Pacientes na pré-menopausa devem ter um teste de gravidez negativo e concordar em usar métodos anticoncepcionais durante a participação no estudo; mulheres em idade fértil e seus colegas do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira durante e por 3 meses após a terapia de protocolo
• Os pacientes devem concluir todas as avaliações de triagem conforme descrito no protocolo

Critério de exclusão:

• Câncer de mama localmente recorrente ressecável
• Câncer de mama positivo para receptor de andrógeno (AR) conhecido (coloração de AR > 10% por imuno-histoquímica é considerada positiva). Se o status de AR for desconhecido, o paciente pode continuar o estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes

• Pacientes com doença metastática do sistema nervoso central (SNC) não tratada ou sintomática; no entanto, pacientes com envolvimento do SNC podem participar se:

  • Clinicamente estável em relação ao tumor do SNC no momento da triagem e > 2 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
  • Não está em terapia com esteroides
  • Não receber medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas que foram iniciados para metástases cerebrais (estes incluem carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina, topiramato e vigabatrina)
• O paciente tem um histórico de outra malignidade dentro de 2 anos antes de iniciar o tratamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
• Paciente que recebeu terapia sistêmica dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes da entrada no estudo
• Paciente submetido a cirurgia de grande porte =< 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento

• O paciente tem uma doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:

  • A presença de doença cardíaca, incluindo um infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da New York Heart Association ou hipertensão não controlada
  • Principais anormalidades documentadas do eletrocardiograma (ECG) (não respondendo a tratamentos médicos)
  • Anomalias importantes documentadas por ecocardiografia (ECO) com Doppler (por exemplo, defeito moderado ou grave da função da válvula cardíaca e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo [VE] < 50%, avaliação baseada no limite inferior institucional do normal)
  • Condições predisponentes que são consistentes com o desenvolvimento de aneurismas da aorta ascendente ou estresse aórtico (por exemplo, história familiar de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide, evidência de danos aos grandes vasos do coração documentados por tomografia computadorizada [TC] varredura/ressonância magnética [MRI] com contraste)

• Paciente que tem quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como:

  • Infecção grave ativa ou descontrolada,
  • Doença hepática, como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica (ou seja, vírus da hepatite B quantificável [HBV]-ácido desoxirribonucléico [DNA]) e/ou antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo [HbsAg], vírus da hepatite C quantificável [HCV]-ácido ribonucléico [RNA])
  • Função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono [DLCO] 50% ou menos do normal e saturação de oxigênio [O2] 88% ou menos em repouso em ar ambiente)
  • diátese hemorrágica ativa
  • Hipertensão arterial não controlada definida por pressão arterial > 170/100 mm Hg em repouso (média de 3 leituras consecutivas com 5 min de intervalo)
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que comprometam a segurança do paciente ou limitem a adesão aos requisitos do estudo, incluindo a manutenção de um diário de adesão/pílula
• O tratamento prévio com paclitaxel no cenário metastático não é permitido (podem ser incluídos pacientes que receberam paclitaxel neoadjuvante).
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores
• Paciente com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento oral (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Paciente com sorologia positiva conhecida para vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo:

  • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando a droga e por 8 semanas após a dose final do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga via fluido seminal

  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito; abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação]) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem); para indivíduos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo

    • Combinação do seguinte (a+b):

      • a. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
      • b. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida