Galunisertibi ja paklitakseli hoidettaessa potilaita, joilla on metastasoitunut androgeenireseptorinegatiivinen (AR-) kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on annettava tietoon perustuva kirjallinen suostumus
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Kliinisen vaiheen IV invasiivinen rintasyöpä, joka on ER-, PR-, HER2-negatiivinen (kolminkertainen negatiivinen), joka on aiemmin dokumentoitu tavanomaisilla menetelmillä (IHC, FISH). ER-negatiivinen määritellään ER:n ilmentymiseksi < 1 % soluissa, PR negatiivinen määritellään PR:n ilmentymiseksi < 1 % soluissa, HER2 negatiivinen [hyväksyttäviä HER2-analyysimenetelmiä ovat IHC (0, 1+), fluoresenssi in situ -hybridisaatio ( FISH), jonka HER2/CEN-17-suhde <2, ja/tai kromogeeninen in situ -hybridisaatio (CISH) HER2/CEN-17-suhteella <2], kuten aiemmin on dokumentoitu histologisella analyysillä.
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteerien 1.1 mukaan
• Potilailla on oltava saatavilla kudosta (arkistoituja formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja lohkoja [FFPB] tai tuoretta pakastettua kudosta alkuperäisestä diagnoosista tai etäpesäkkeistä) korrelatiivisia tutkimuksia varten; potilaat eivät voi aloittaa tutkimuslääkkeitä ilman kasvainkudoksen saatavuutta; potilaat, joilla ei ole saatavilla kasvainkudosta, voivat silti osallistua, jos he haluavat ottaa uuden biopsian etäpesäkkeestä, joka katsotaan lääketieteellisesti turvalliseksi (luumetastaaseja lukuun ottamatta)
• Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja, kunhan potilaalla on riittävä suorituskyky ja kaikki muut kelpoisuusehdot.

• Potilailla on oltava riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta. Kaikki laboratoriotutkimukset on suoritettava alle 21 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta. Nämä sisältävät:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm^3
  • Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3
  • Hemoglobiini >= 9 g/dl
  • Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 2
  • Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN (tai = < 4,0 x ULN, jos maksametastaaseja on)
• Potilaiden on voitava niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet
• Premenopausaalisilla potilailla on oltava negatiivinen raskaustesti ja heidän tulee suostua käyttämään ehkäisymenetelmiä tutkimukseen osallistuessaan; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän miespuolisten kollegoidensa tulee käyttää estoehkäisymenetelmää protokollahoidon aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen
• Potilaiden on suoritettava kaikki seulontaarvioinnit protokollan mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• Paikallisesti toistuva resekoitava rintasyöpä
• Tunnettu androgeenireseptori (AR) -positiivinen rintasyöpä (AR-värjäys > 10 % immunohistokemian perusteella katsotaan positiiviseksi). Jos AR-tila ei ole tiedossa, potilas voi jatkaa tutkimusta.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille

• Potilaat, joilla on hoitamaton tai oireinen metastaattinen keskushermostosairaus; Kuitenkin potilaat, joilla on keskushermostoa, voivat osallistua, jos:

  • Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvaimen suhteen seulonnan aikana ja > 2 viikkoa edellisen hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
  • Ei steroidihoidossa
  • Ei saa entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä, jotka aloitettiin aivometastaasien vuoksi (näitä ovat karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni, okskarbatsepiini, topiramaatti ja vigabatriini)
• Potilaalla on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai in situ leikattu kohdunkaulan karsinooma
• Potilas, joka on saanut systeemistä hoitoa 2 viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilas, jolle on tehty suuri leikkaus = < 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai joka ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista

• Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai sydämen vajaatoiminta, kuten:

  • Sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon verenpainetauti
  • Dokumentoidut suuret EKG-poikkeavuudet (ei reagoi lääketieteellisiin hoitoihin)
  • Tärkeimmät poikkeavuudet, jotka on dokumentoitu kaikukardiografialla (ECHO) Dopplerilla (esimerkiksi keskivaikea tai vaikea sydänläpän toimintahäiriö ja/tai vasemman kammion [LV] ejektiofraktio < 50 %, arviointi perustuu laitoksen normaalin alarajaan)
  • Altistavat tilat, jotka ovat yhdenmukaisia ​​nousevan aortan aneurysmien kehittymisen tai aortan stressin kanssa (esimerkiksi suvussa esiintynyt aneurysma, Marfanin oireyhtymä, kaksikuumeinen aorttaläppä, tietokonetomografialla dokumentoitu näyttö suuren sydämen verisuonten vauriosta [CT] skannaus/magneettikuvaus [MRI] kontrastilla)

• Potilas, jolla on jokin vakava ja/tai hallitsematon sairaus, kuten:

  • Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio,
  • Maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus ja krooninen hepatiitti (ts. kvantifioitavissa oleva hepatiitti B -virus [HBV]-deoksiribonukleiinihappo [DNA]) ja/tai positiivinen hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni [HbsAg], kvantifioitavissa oleva hepatiitti B -virus [HCV]-ribonukleiinihappo [RNA])
  • Tunnettu vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (spirometria ja keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokyky [DLCO] 50 % tai vähemmän normaalista ja happisaturaatio [O2] 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa)
  • Aktiivinen verenvuotodiateesi
  • Hallitsematon valtimoverenpaine, joka määritellään verenpaineella > 170/100 mmHg levossa (keskiarvo 3 peräkkäisestä mittauksesta 5 minuutin välein)
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka vaarantaisivat potilasturvallisuuden tai rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, mukaan lukien hoitomyöntyvyys/pilleripäiväkirjan pitäminen
• Aiempi paklitakselihoito metastaattisissa olosuhteissa ei ole sallittua (neoadjuvanttia paklitakselia saaneet potilaat voidaan ottaa mukaan).
• Krooninen hoito kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla
• Potilas, jolla on heikentynyt maha-suolikanavan (GI) toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan lääkkeen imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
• Potilas, jonka serologia on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen

• Potilas, joka ei käytä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja alla määritellyn keston aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen:

  • Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee käyttää kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 8 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana; kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta

  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja kolmen kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen; erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät]) ja vieroitus ei ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Naisen sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa); tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomialle tehdyn mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani

    • Yhdistelmä seuraavista (a+b):

      • a. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
      • b. Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa