Галунисертиб и паклитаксел в лечении пациентов с метастатическим андроген-отрицательным (AR-) тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны предоставить информированное письменное согласие
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Клиническая стадия IV инвазивной карциномы молочной железы, которая является ER, PR, HER2-отрицательной (тройной негативной), ранее подтвержденной обычными методами (IHC, FISH). ER-отрицательный определяется как экспрессия ER в <1% клеток, PR-отрицательный определяется как экспрессия PR в <1% клеток, HER2-отрицательный [приемлемые методы анализа HER2 включают IHC (0, 1+), флуоресцентную гибридизацию in situ ( FISH) с соотношением HER2/CEN-17 <2 и/или хромогенной гибридизацией in situ (CISH) с соотношением HER2/CEN-17 <2], как ранее было подтверждено гистологическим анализом.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Пациенты должны иметь доступную ткань (заархивированные фиксированные формалином залитые в парафин блоки [FFPB] или свежезамороженную ткань из исходного диагноза или метастазов) для корреляционных исследований; пациенты не смогут начать прием исследуемых препаратов без наличия опухолевой ткани; пациенты без доступной опухолевой ткани могут по-прежнему участвовать, если они хотят получить свежую биопсию метастатического поражения, которое считается безопасным с медицинской точки зрения (за исключением метастазов в кости).
• Любое количество предшествующих терапий при условии, что пациенты имеют адекватный общий статус и соответствуют всем другим критериям приемлемости.

• Пациенты должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию. Все лабораторные анализы должны быть получены менее чем за 21 день до начала исследования. К ним относятся:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
  • Гемоглобин >= 9 г/дл
  • Креатинин = < 1,5 X верхний предел нормы
  • Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2
  • Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с синдромом Жильбера
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 х ВГН (или = < 4,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Пациентки в пременопаузе должны иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование методов контроля рождаемости во время участия в исследовании; женщины детородного возраста и их коллеги-мужчины должны использовать барьерный метод контрацепции во время и в течение 3 месяцев после протокольной терапии
• Пациенты должны пройти все скрининговые оценки, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

• Местно-рецидивный операбельный рак молочной железы
• Известный рак молочной железы, положительный по рецепторам андрогенов (AR) (окрашивание AR> 10% по данным иммуногистохимии считается положительным). Если статус АР неизвестен, пациент может продолжить исследование.
• Беременные или кормящие женщины

• Пациенты с нелеченным или симптоматическим метастатическим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС); однако пациенты с поражением ЦНС могут участвовать, если:

  • Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент скрининга и > 2 недель после завершения предшествующей терапии (включая облучение и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
  • Не на стероидной терапии
  • Не получать фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты, которые были начаты при метастазах в головной мозг (к ним относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, топирамат и вигабатрин)
• У пациентки в анамнезе другое злокачественное новообразование в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи или иссеченной карциномы in situ шейки матки.
• Пациент, получивший системную терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациент, перенесший серьезную операцию =< 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.

• У пациента имеется клинически значимое заболевание сердца или нарушение сердечной функции, например:

  • Наличие сердечных заболеваний, включая инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или неконтролируемая артериальная гипертензия.
  • Документально подтвержденные серьезные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) (не отвечающие на медикаментозное лечение)
  • Основные отклонения, подтвержденные эхокардиографией (ЭХО) с допплерографией (например, умеренный или тяжелый дефект функции сердечного клапана и/или фракция выброса левого желудочка [ЛЖ] < 50%, оценка основана на установленной нижней границе нормы)
  • Предрасполагающие состояния, которые соответствуют развитию аневризм восходящей аорты или аортального стресса (например, семейный анамнез аневризм, синдром Марфана, двустворчатый аортальный клапан, признаки поражения крупных сосудов сердца, подтвержденные компьютерной томографией [КТ] сканирование/магнитно-резонансная томография [МРТ] с контрастом)

• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

  • Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция,
  • Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени и хронический гепатит (т.е. поддающийся количественному определению вирус гепатита В [HBV]-дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНК]) и/или положительный поверхностный антиген вируса гепатита В [HbsAg], поддающийся количественному определению вирус гепатита С [HCV]-рибонуклеиновая кислота [РНК])
  • Известное тяжелое нарушение функции легких (спирометрия и диффузионная способность легких для окиси углерода [DLCO] 50% или менее от нормы и насыщения кислородом [O2] 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе)
  • Активный геморрагический диатез
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая артериальным давлением > 170/100 мм рт. ст. в покое (среднее из 3 последовательных измерений с интервалом 5 мин)
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или ограничить соблюдение требований исследования, включая ведение дневника соблюдения/приема лекарств
• Предварительное лечение паклитакселом при наличии метастазов не допускается (могут быть включены пациенты, получавшие неоадъювантную паклитаксел).
• Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами
• Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального препарата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Пациент с известной положительной серологией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, определенного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата:

  • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 8 недель после последней дозы исследуемого препарата и не должны иметь детей в этот период; презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

  • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы]) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения в рамках исследования; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга); для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

    • Комбинация следующего (а+б):

      • а. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
      • б. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.