Galunisertib et Paclitaxel dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique avec récepteurs androgènes négatifs (AR-)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent fournir un consentement écrit éclairé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinome mammaire invasif de stade IV clinique qui est ER, PR, HER2 négatif (triple négatif) préalablement documenté par des méthodes conventionnelles (IHC, FISH). ER négatif est défini comme l'expression de ER dans <1 % des cellules, PR négatif est défini comme l'expression de PR dans <1 % des cellules, HER2 négatif [les méthodes acceptables d'analyse HER2 comprennent l'IHC (0, 1+), l'hybridation in situ par fluorescence ( FISH) avec un rapport HER2/CEN-17 <2, et/ou une hybridation chromogénique in situ (CISH) avec un rapport HER2/CEN-17 <2], comme précédemment documenté par analyse histologique.
• Maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• Les patients doivent disposer de tissus disponibles (blocs archivés fixés au formol et inclus en paraffine [FFPB] ou tissus frais congelés provenant du diagnostic initial ou d'un contexte métastatique) pour des études corrélatives ; les patients ne pourront pas commencer l'étude des médicaments sans disponibilité de tissu tumoral ; les patients sans tissu tumoral disponible peuvent toujours participer s'ils souhaitent subir une nouvelle biopsie d'une lésion métastatique jugée médicalement sûre (sauf pour les métastases osseuses)
• N'importe quel nombre de thérapies antérieures tant que les patients ont un statut de performance adéquat et répondent à tous les autres critères d'éligibilité.

• Les patients doivent avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate. Tous les tests de laboratoire doivent être obtenus moins de 21 jours après l'entrée à l'étude. Ceux-ci inclus:

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/mm^3
  • Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
  • Hémoglobine >= 9 g/dL
  • Créatinine =< 1,5 X limites supérieures de la normale
  • Ratio international normalisé (INR) =< 2
  • Bilirubine sérique totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si attribuable au syndrome de Gilbert
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN (ou =< 4,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments oraux
• Les patientes pré-ménopausées doivent avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser des méthodes de contraception pendant leur participation à l'étude ; les femmes en âge de procréer et leurs homologues masculins doivent utiliser une méthode de contraception barrière pendant et pendant les 3 mois suivant le protocole de traitement
• Les patients doivent effectuer toutes les évaluations de dépistage comme indiqué dans le protocole

Critère d'exclusion:

• Cancer du sein résécable localement récurrent
• Cancer du sein positif connu pour les récepteurs aux androgènes (AR) (une coloration AR > 10 % par immunohistochimie est considérée comme positive). Si le statut AR est inconnu, le patient peut continuer l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes

• Patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) métastatique non traitée ou symptomatique ; cependant, les patients présentant une atteinte du SNC peuvent participer si :

  • Cliniquement stable en ce qui concerne la tumeur du SNC au moment du dépistage et > 2 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
  • Pas sous corticothérapie
  • Ne pas recevoir de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques qui ont été commencés pour des métastases cérébrales (ceux-ci incluent la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, l'oxcarbazépine, le topiramate et le vigabatrin)
• - Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri de la peau ou du carcinome excisé in situ du col de l'utérus
• - Patient ayant reçu un traitement systémique dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant l'entrée à l'étude
• Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure = < 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle intervention

• Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative ou une fonction cardiaque altérée, telle que :

  • La présence d'une maladie cardiaque, y compris un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association ou une hypertension non contrôlée
  • Anomalies majeures de l'électrocardiogramme (ECG) documentées (ne répondant pas aux traitements médicaux)
  • Anomalies majeures documentées par échocardiographie (ECHO) avec Doppler (par exemple, anomalie modérée ou sévère de la fonction valvulaire cardiaque et/ou fraction d'éjection ventriculaire gauche [VG] < 50 %, évaluation basée sur la limite inférieure de la normale institutionnelle)
  • Conditions prédisposantes compatibles avec le développement d'anévrismes de l'aorte ascendante ou de stress aortique (par exemple, antécédents familiaux d'anévrismes, syndrome de Marfan, valve aortique bicuspide, preuves de lésions des gros vaisseaux du cœur documentées par tomodensitométrie [TDM] scanner/imagerie par résonance magnétique [IRM] avec contraste)

• Patient qui a des conditions médicales graves et/ou incontrôlées telles que :

  • Infection sévère active ou non contrôlée,
  • Maladie hépatique telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite chronique (c.-à-d. virus de l'hépatite B quantifiable [VHB]-acide désoxyribonucléique [ADN]) et/ou antigène de surface positif du virus de l'hépatite B [HbsAg], virus de l'hépatite C quantifiable [VHC]-acide ribonucléique [ARN])
  • Fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone [DLCO] 50 % ou moins de la normale et saturation en oxygène [O2] 88 % ou moins au repos à l'air ambiant)
  • Diathèse hémorragique active
  • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle > 170/100 mm Hg au repos (moyenne de 3 lectures consécutives à 5 min d'intervalle)
  • Maladie psychiatrique/situations sociales qui compromettraient la sécurité du patient ou limiteraient le respect des exigences de l'étude, y compris la tenue d'un journal d'observance/de pilules
• Un traitement antérieur par paclitaxel dans le cadre métastatique n'est pas autorisé (les patients ayant reçu du paclitaxel en néoadjuvant peuvent être inclus).
• Traitement chronique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs
• Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption d'un médicament oral (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patient avec une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dernière dose du traitement à l'étude :

  • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 8 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal

  • Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • L'abstinence totale (lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation]) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage); pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet

    • Combinaison des éléments suivants (a+b) :

      • un. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
      • b. Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide