Galunisertib e Paclitaxel nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico negativo per il recettore degli androgeni (AR-) triplo negativo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire un consenso scritto informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinoma mammario invasivo in stadio IV clinico che è ER, PR, HER2 negativo (triplo negativo) precedentemente documentato con metodi convenzionali (IHC, FISH). ER negativo è definito come espressione di ER in <1% di cellule, PR negativo è definito come espressione di PR in <1% di cellule, HER2 negativo [metodi accettabili di analisi HER2 includono IHC (0, 1+), ibridazione in situ fluorescente ( FISH) con rapporto HER2/CEN-17 <2, e/o ibridazione cromogenica in situ (CISH) con rapporto HER2/CEN-17 <2], come precedentemente documentato dall'analisi istologica.
• Malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• I pazienti devono disporre di tessuto disponibile (blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina archiviati [FFPB] o tessuto fresco congelato dalla diagnosi originale o dall'impostazione metastatica) per gli studi correlati; i pazienti non potranno iniziare i farmaci in studio senza disponibilità di tessuto tumorale; i pazienti senza tessuto tumorale disponibile possono comunque partecipare se disposti a sottoporsi a una nuova biopsia di una lesione metastatica ritenuta sicura dal punto di vista medico (ad eccezione delle metastasi ossee)
• Qualsiasi numero di terapie precedenti purché i pazienti abbiano un performance status adeguato e soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale. Tutti i test di laboratorio devono essere ottenuti a meno di 21 giorni dall'ingresso nello studio. Questi includono:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
  • Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
  • Emoglobina >= 9 g/dL
  • Creatinina = < 1,5 volte i limiti superiori della norma
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2
  • Bilirubina sierica totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (o =< 4,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Le pazienti in pre-menopausa devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite durante la partecipazione allo studio; le donne in età fertile e le loro controparti maschili devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante e per 3 mesi dopo la terapia del protocollo
• I pazienti devono completare tutte le valutazioni di screening come indicato nel protocollo

Criteri di esclusione:

• Carcinoma mammario resecabile localmente ricorrente
• Carcinoma mammario positivo noto per il recettore degli androgeni (AR) (la colorazione AR > 10% mediante immunoistochimica è considerata positiva). Se lo stato AR è sconosciuto, il paziente può continuare lo studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento

• Pazienti con malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata o sintomatica; tuttavia i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale possono partecipare se:

  • Clinicamente stabile rispetto al tumore del SNC al momento dello screening e > 2 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
  • Non in terapia steroidea
  • Non ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici che sono stati avviati per metastasi cerebrali (questi includono carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone, oxcarbazepina, topiramato e vigabatrin)
• - Il paziente ha una storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia sistemica entro 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima dell'ingresso nello studio
• Paziente che ha subito un intervento chirurgico maggiore =<4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale procedura

• Il paziente ha una malattia cardiaca clinicamente significativa o una funzione cardiaca compromessa, come:

  • La presenza di malattia cardiaca, incluso un infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV secondo la New York Heart Association o ipertensione incontrollata
  • Anomalie maggiori documentate dell'elettrocardiogramma (ECG) (non rispondenti ai trattamenti medici)
  • Principali anomalie documentate dall'ecocardiografia (ECHO) con Doppler (ad esempio, difetto della funzione della valvola cardiaca moderata o grave e/o frazione di eiezione del ventricolo sinistro [LV] <50%, valutazione basata sul limite inferiore istituzionale della norma)
  • Condizioni predisponenti coerenti con lo sviluppo di aneurismi dell'aorta ascendente o stress aortico (per esempio, anamnesi familiare di aneurismi, sindrome di Marfan, valvola aortica bicuspide, evidenza di danno ai grossi vasi del cuore documentato dalla tomografia computerizzata [TC] scansione/risonanza magnetica [MRI] con contrasto)

• Paziente che presenta condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

  • Infezione grave attiva o incontrollata,
  • Malattie epatiche come cirrosi, malattie epatiche scompensate ed epatite cronica (es. virus dell'epatite B quantificabile [HBV]-acido desossiribonucleico [DNA]) e/o antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo [HbsAg], virus dell'epatite C quantificabile [HCV]-acido ribonucleico [RNA])
  • Funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] 50% o meno del normale e saturazione di ossigeno [O2] 88% o meno a riposo in aria ambiente)
  • Diatesi emorragica attiva
  • Ipertensione arteriosa incontrollata definita da pressione arteriosa > 170/100 mm Hg a riposo (media di 3 letture consecutive a distanza di 5 min)
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o limitare la conformità ai requisiti dello studio, incluso il mantenimento di un diario della conformità/pillola
• Non è consentito un precedente trattamento con paclitaxel in ambito metastatico (possono essere inclusi pazienti che hanno ricevuto paclitaxel neoadiuvante).
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori
• Pazienti con funzione gastrointestinale (GI) compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Paziente con sierologia nota positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

• Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

  • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 8 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono procreare in questo periodo; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale

  • Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • L'astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulatori]) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto

    • Combinazione dei seguenti elementi (a+b):

      • UN. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
      • B. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida