Fáze I Hodnocení kombinace ribociclib+kapecitabin u lokálně pokročilého/metastatického karcinomu prsu HER2 negativní (GEP14-LEECAP)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy ve věku 18 a více let
2. Histologicky potvrzená pokročilá rakovina prsu (metastatická nebo lokálně pokročilá)
3. Progresivní pacienti, kteří jsou vhodní pro léčbu kapecitabinem: po selhání taxanů (neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické nastavení) a selhání předchozí chemoterapie na bázi antracyklinů (pokud není kontraindikována)
4. Nádor bez nadměrné exprese HER2 (HER2 1+ v IHC, nebo IHC 2+ a FISH/CISH negativní) ve vzorcích z primárního a/nebo sekundárního nádoru
5. Pro budoucí výzkumné programy musí být k dispozici reprezentativní vzorek nádoru. Může být předložen archivní vzorek nádoru; pokud však není k dispozici, musí být místo něj předložen nově získaný bioptický vzorek nádoru
6. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1
7. Pacienti musí být schopni polykat tablety a tobolky
8. Pacienti musí mít odhadované přežití alespoň 3 měsíce
9. Stav výkonnosti WHO (ECOG) od 0 do 1
10. Přiměřená hematologická a koagulační funkce: Hb ≥ 9,0 g/dl, ANC ≥ 1500/mm³ trombocyty ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Přiměřená funkce jater: celkový bilirubin ≤ ULN nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem, ALT a AST ≤ 2,5 x ULN (bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz)
12. Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
13. Adekvátní iontová rovnováha: draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravený na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku
14. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během léčby a 8 týdnů po vysazení studovaných léků. Vysoce účinné metody antikoncepce jsou podrobně popsány v části 6.1.1.
15. Pacient musí být zapojen do systému sociálního zabezpečení
16. Podepsané informace o pacientovi a písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Pacient byl předléčen inhibitorem CDK nebo kapecitabinem
2. Pacient má nedostatek DPD
3. Pacient má známou přecitlivělost na 5-FU nebo na kteroukoli pomocnou látku ribociclibu nebo kapecitabinu

4. Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

   • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
   • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy
5. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
6. Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné)

7. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné příhody včetně některého z následujících:

   • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
   • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
   • Anamnéza jakékoli srdeční arytmie, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo abnormalita vedení během 12 měsíců od screeningu
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
   • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg popř
   • Bradykardie (srdeční tep
8. Při screeningu neschopnost určit QTcF interval na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo QTcF > 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce). Vše, jak je stanoveno screeningovým EKG (průměr trojnásobného EKG)

9. Pacient v současné době užívá některý z následujících léků (podrobnosti viz Tabulka 9) a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie:

   • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, hybridů grapefruitů, pummelos, hvězdnicových plodů a sevillských pomerančů
   • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
   • U kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes
   • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy

10. Pacient aktuálně přijímá nebo obdržel:

    • systémové kortikosteroidy během ≤ 2 týdnů před zahájením studie s lékem nebo kteří se plně nezotabili z vedlejších účinků takové léčby. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednorázové dávky, lokální aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)
    • sorivudin nebo brivudin během 4 týdnů před zahájením léčby kapecitabinem
11. Pacienti se souběžnými závažnými a/nebo nekontrolovanými souběžnými zdravotními stavy, které by podle úsudku zkoušejícího způsobily nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikovaly účast ve studii nebo ohrozily dodržování protokolu (například nekontrolovaná hypertenze a/nebo nekontrolovaný diabetes mellitus, klinicky významný plicní onemocnění, klinicky významná neurologická porucha, chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)
12. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
13. Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší
14. Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studie léku, nebo který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecie) a/nebo u kterého Bylo ozářeno ≥ 25 % kostní dřeně
15. Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok)
16. Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protinádorovými terapiemi podle NCI-CTCAE verze 4.03 stupně
17. Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C
18. Pacient má do 3 let od zařazení souběžnou malignitu nebo malignitu, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku
19. Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
20. Těhotné (potvrzeno pozitivním laboratorním testem hCG > 5 mIU/ml) nebo kojící ženy
21. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účastnit se hodnocení nebo která by ohrozila dodržování protokolu
22. Jedinci zbavení svobody nebo pod dohledem učitele