Fas I utvärderar kombinationen av Ribociclib+Capecitabin vid lokalt avancerad/metastaserad bröstcancer HER2 Negativ (GEP14-LEECAP)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnor som är 18 år eller äldre
2. Histologiskt bekräftad avancerad bröstcancer (metastaserad eller lokalt avancerad)
3. Progressiva patienter som är berättigade till en behandling med capecitabin: efter misslyckande med taxaner (neoadjuvant, adjuvant eller metastaserande inställning) och misslyckande med tidigare antracyklinbaserad kemoterapi (om det inte är kontraindicerat)
4. Tumör som inte överuttrycker HER2 (HER2 1+ i IHC, eller IHC 2+ och FISH/CISH-negativ) i prover från den primära och/eller sekundära tumören
5. Ett representativt tumörprov måste finnas tillgängligt för framtida forskningsprogram. Ett arkivtumörprov kan lämnas in; men om ett sådant inte är tillgängligt måste ett nyinhämtat tumörbiopsiprov lämnas in istället
6. Mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST v1.1 kriterier
7. Patienter måste kunna svälja tabletter och kapslar
8. Patienterna måste ha en beräknad överlevnad på minst 3 månader
9. WHO prestationsstatus (ECOG) från 0 till 1
10. Adekvat hematologisk och koagulationsfunktion: Hb ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ trombocyter ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Adekvat leverfunktion: totalt bilirubin ≤ ULN, eller totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom, ALAT och ASAT ≤ 2,5 x ULN (oavsett levern eller metastaser)
12. Adekvat njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min
13. Adekvat jonbalans: kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerad till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicinering
14. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under behandling och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits. Mycket effektiva preventivmetoder beskrivs i avsnitt 6.1.1.
15. Patienten måste vara ansluten till ett socialförsäkringssystem
16. Patientinformation och skriftligt informerat samtycke undertecknat

Exklusions kriterier:

1. Patienten har förbehandlats med CDK-hämmare eller capecitabin
2. Patienten har en DPD-brist
3. Patienten har en känd överkänslighet mot 5-FU eller mot något av hjälpämnena i ribociclib eller capecitabin

4. Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

   • Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
   • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser
5. Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
6. Patienten har en känd historia av HIV-infektion (testning är inte obligatorisk)

7. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade händelser inklusive något av följande:

   • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före screening
   • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
   • Dokumenterad kardiomyopati
   • Patienten har en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO) vid screening
   • Historik av hjärtarytmier, t.ex. ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsstörningar inom 12 månader efter screening
   • Medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom
   • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller
   • Bradykardi (puls
8. Vid screening, oförmåga att bestämma QTcF-intervallet på EKG (dvs: oläsbart eller inte tolkbart) eller QTcF >450 msek (med hjälp av Fridericias korrigering). Allt som fastställts genom screening-EKG (medelvärde av tredubbla EKG)

9. Patienten får för närvarande någon av följande mediciner (se tabell 9 för detaljer) och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedel påbörjas:

   • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
   • som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4/5
   • Som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes
   • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott

10. Patienten får för närvarande eller har fått:

    • systemiska kortikosteroider inom ≤ 2 veckor före start av studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling. Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära)
    • sorivudin eller brivudin inom 4 veckor före start av capecitabin
11. Patienter med samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindicera deltagande i studien eller äventyra överensstämmelse med protokollet (t.ex. okontrollerad hypertoni och/eller okontrollerad diabetes mellitus, kliniskt signifikant lungsjukdom, kliniskt signifikant neurologisk störning, kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.)
12. Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
13. Deltagande i en tidigare undersökningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst
14. Patient som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades, eller som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan terapi (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vem ≥ 25 % av benmärgen bestrålades
15. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation)
16. Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier enligt NCI-CTCAE version 4.03 Grade
17. Patient med Child-Pugh-poäng B eller C
18. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år efter inkluderingen, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer
19. Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
20. Gravida (bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest > 5mIU/ml) eller ammande kvinnor
21. Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för försökspersonen att delta i rättegången eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet
22. Individer som är frihetsberövade eller placerade under en handledares överinseende