Fase I Avaliando a Combinação de Ribociclibe+Capecitabina em Câncer de Mama Localmente Avançado/Metastático HER2 Negativo (GEP14-LEECAP)

Critério de inclusão:

1. Mulheres com 18 anos ou mais
2. Câncer de mama avançado confirmado histologicamente (metastático ou localmente avançado)
3. Pacientes progressivos elegíveis para tratamento com capecitabina: após falha com taxanos (configuração neoadjuvante, adjuvante ou metastática) e falha com quimioterapia anterior à base de antraciclina (a menos que contraindicado)
4. Tumor sem superexpressão de HER2 (HER2 1+ em IHC, ou IHC 2+ e FISH/CISH negativo) em amostras do tumor primário e/ou secundário
5. Uma amostra representativa do tumor deve estar disponível para futuros programas de pesquisa. Uma amostra de tumor de arquivo pode ser enviada; no entanto, se um não estiver disponível, uma amostra de biópsia de tumor recém-obtida deve ser enviada em seu lugar
6. Doença mensurável ou avaliável de acordo com os critérios RECIST v1.1
7. Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos e cápsulas
8. Os pacientes devem ter uma sobrevida estimada de pelo menos 3 meses
9. Estado de desempenho da OMS (ECOG) de 0 a 1
10. Função hematológica e de coagulação adequada: Hb ≥ 9,0 g/dL, CAN ≥ 1500/mm³ plaquetas ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Função hepática adequada: bilirrubina total ≤ LSN, ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada, ALAT e ASAT ≤ 2,5 x LSN (independentemente da presença ou ausência de metástase hepática)
12. Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
13. Equilíbrio iônico adequado: potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
14. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por 8 semanas após a descontinuação dos medicamentos do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes são detalhados na seção 6.1.1.
15. O paciente deve estar filiado a um sistema de Segurança Social
16. Informações do paciente e formulário de consentimento informado por escrito assinado

Critério de exclusão:

1. O paciente foi pré-tratado com inibidor de CDK ou capecitabina
2. O paciente tem uma deficiência de DPD
3. O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao 5-FU ou a qualquer um dos excipientes de ribociclibe ou capecitabina

4. Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

   • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
   • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e sem receber esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais
5. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
6. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório)

7. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à triagem
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentada
   • O paciente tem uma Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
   • História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem
   • Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo
   • Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou
   • Bradicardia (frequência cardíaca
8. Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (i.e.: ilegível ou não interpretável) ou QTcF >450 ms (usando a correção de Fridericia). Tudo conforme determinado por triagem de ECG (média de ECGs triplicados)

9. O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos (consulte a Tabela 9 para obter detalhes) e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar os medicamentos do estudo:

   • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
   • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
   • Que têm um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
   • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos

10. O paciente está recebendo ou recebeu atualmente:

    • corticosteróides sistêmicos dentro de ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento. Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)
    • sorivudina ou brivudina dentro de 4 semanas antes de iniciar a capecitabina
11. Pacientes com condições médicas concomitantes severas e/ou não controladas que poderiam, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação no estudo ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, hipertensão não controlada e/ou diabetes mellitus não controlada, clinicamente significativa doença pulmonar, distúrbio neurológico clinicamente significativo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.)
12. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
13. Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo
14. Paciente que recebeu radioterapia ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem ≥ 25% da medula óssea foi irradiada
15. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte)
16. O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAE versão 4.03 Grau
17. Paciente com escore Child-Pugh B ou C
18. O paciente tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos após a inclusão, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente
19. O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
20. Grávidas (confirmado por teste laboratorial de hCG positivo > 5mIU/mL) ou lactantes
21. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do sujeito no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo
22. Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob a autoridade de um tutor