Fase I evaluering af kombinationen af ​​Ribociclib+Capecitabin i lokalt avanceret/metastatisk brystkræft HER2 negativ (GEP14-LEECAP)

Inklusionskriterier:

1. Kvinder på 18 år eller derover
2. Histologisk bekræftet fremskreden brystkræft (metastatisk eller lokalt fremskreden)
3. Progressive patienter, som er berettigede til en behandling med capecitabin: efter manglende taxaner (neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser) og manglende tidligere antracyklinbaseret kemoterapi (medmindre kontraindiceret)
4. Tumor, der ikke overudtrykker HER2 (HER2 1+ i IHC eller IHC 2+ og FISH/CISH negativ) i prøver fra den primære og/eller sekundære tumor
5. En repræsentativ tumorprøve skal være tilgængelig for fremtidige forskningsprogrammer. En arkivtumorprøve kan indsendes; men hvis en sådan ikke er tilgængelig, skal der i stedet indsendes en nyindhentet tumorbiopsiprøve
6. Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier
7. Patienter skal kunne sluge tabletter og kapsler
8. Patienter skal have en estimeret overlevelse på mindst 3 måneder
9. WHO præstationsstatus (ECOG) fra 0 til 1
10. Tilstrækkelig hæmatologisk og koagulationsfunktion: Hb ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ blodplader ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Tilstrækkelig leverfunktion: total bilirubin ≤ ULN, eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom, ALAT og ASAT ≤ 2,5 x ULN (uanset lever eller metastase)
12. Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
13. Tilstrækkelig ionbalance: kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode, mens de er i behandling og i 8 uger efter seponering af studiemedicin. Meget effektive præventionsmetoder er beskrevet i afsnit 6.1.1.
15. Patienten skal være tilsluttet et socialsikringssystem
16. Patientoplysninger og skriftlig informeret samtykkeerklæring underskrevet

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten er blevet forbehandlet med CDK-hæmmer eller capecitabin
2. Patienten har en DPD-mangel
3. Patienten har en kendt overfølsomhed over for 5-FU eller over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib eller capecitabin

4. Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

   • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
   • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser
5. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller gastrointestinal sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne betydeligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
6. Patienten har en kendt historie med HIV-infektion (test ikke obligatorisk)

7. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder nogen af ​​følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før screening
   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Dokumenteret kardiomyopati
   • Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
   • Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening
   • Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom
   • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller
   • Bradykardi (puls
8. Ved screening, manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet på EKG'et (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF >450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion). Alt sammen bestemt ved screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte EKG'er)

9. Patienten får i øjeblikket en eller flere af følgende lægemidler (se tabel 9 for detaljer) og kan ikke seponeres 7 dage før start af studiemedicin:

   • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
   • som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
   • Som har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
   • Urtepræparater/medicin, kosttilskud

10. Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget:

    • systemiske kortikosteroider inden for ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)
    • sorivudin eller brivudin inden for 4 uger før start af capecitabin
11. Patienter med samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere deltagelse i undersøgelsen eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. ukontrolleret hypertension og/eller ukontrolleret diabetes mellitus, klinisk signifikant lungesygdom, klinisk signifikant neurologisk lidelse, kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlet eller ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion osv.)
12. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
13. Deltagelse i en forudgående undersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst
14. Patient, der har modtaget strålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltbestråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan terapi (undtagelser omfatter alopeci) og/eller hos hvem ≥ 25 % af knoglemarven blev bestrålet
15. Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation)
16. Patienten er ikke kommet sig over alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til NCI-CTCAE version 4.03 Grade
17. Patient med en Child-Pugh-score B eller C
18. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter inklusion, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft
19. Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
20. Gravide (bekræftet af en positiv hCG-laboratorietest > 5mIU/ml) eller ammende kvinder
21. Enhver tilstand, som efter efterforskerens mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i retssagen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
22. Personer, der er frihedsberøvet eller placeret under en vejleders myndighed