Fase I Evaluatie van de combinatie van ribociclib+capecitabine bij lokaal gevorderde/gemetastaseerde borstkanker HER2-negatief (GEP14-LEECAP)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen van 18 jaar of ouder
2. Histologisch bevestigde gevorderde borstkanker (gemetastaseerd of lokaal gevorderd)
3. Progressieve patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met capecitabine: na falen van taxanen (neoadjuvante, adjuvante of gemetastaseerde setting) en falen van eerdere op anthracycline gebaseerde chemotherapie (tenzij gecontra-indiceerd)
4. Tumor geen overexpressie van HER2 (HER2 1+ in IHC, of ​​IHC 2+ en FISH/CISH negatief) in monsters van de primaire en/of secundaire tumor
5. Voor toekomstige onderzoeksprogramma's moet een representatief tumorspecimen beschikbaar zijn. Er kan een archieftumormonster worden ingediend; als er echter geen beschikbaar is, moet in plaats daarvan een nieuw verkregen tumorbiopsiemonster worden ingediend
6. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria
7. Patiënten moeten tabletten en capsules kunnen doorslikken
8. Patiënten moeten een geschatte overleving van ten minste 3 maanden hebben
9. WHO-prestatiestatus (ECOG) van 0 naar 1
10. Adequate hematologische en stollingsfunctie: Hb ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ bloedplaatjes ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Adequate leverfunctie: totaal bilirubine ≤ ULN, of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert, ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN (ongeacht de aan- of afwezigheid van levermetastasen)
12. Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
13. Adequate ionenbalans: kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 8 weken na stopzetting van de studiemedicatie. Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden beschreven in rubriek 6.1.1.
15. Patiënt moet zijn aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel
16. Patiëntinformatie en schriftelijk toestemmingsformulier ondertekend

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt is voorbehandeld met een CDK-remmer of capecitabine
2. Patiënt heeft een DPD-deficiëntie
3. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor 5-FU of voor één van de hulpstoffen van ribociclib of capecitabine

4. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

   • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling
   • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen
5. Patiënt heeft een verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
6. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht)

7. Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of recente gebeurtenissen, waaronder een van de volgende:

   • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
   • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
   • Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
   • Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen binnen 12 maanden na screening
   • Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
   • Systolische bloeddruk (SBP) >160 mmHg of
   • Bradycardie (hartslag
8. Bij screening, onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF >450 msec (met behulp van Fridericia's correctie). Allemaal zoals bepaald door screening-ECG (gemiddelde van ECG's in drievoud)

9. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen (zie tabel 9 voor details) en mag niet worden stopgezet 7 dagen voor aanvang van de studiemedicatie:

   • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruits-hybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
   • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
   • Die een bekend risico hebben om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te veroorzaken
   • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen

10. Patiënt krijgt momenteel of heeft gekregen:

    • systemische corticosteroïden binnen ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)
    • sorivudine of brivudine binnen 4 weken voorafgaand aan het starten met capecitabine
11. Patiënten met gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische aandoeningen die naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's zouden veroorzaken, een contra-indicatie vormen voor deelname aan het onderzoek of naleving van het protocol in gevaar brengen (bijv. ongecontroleerde hypertensie en/of ongecontroleerde diabetes mellitus, klinisch significante longziekte, klinisch significante neurologische aandoening, chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.)
12. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
13. Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat langer is
14. Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia) en/of bij wie ≥ 25% van het beenmerg werd bestraald
15. Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van belangrijke bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie)
16. Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens NCI-CTCAE versie 4.03 Graad
17. Patiënt met een Child-Pugh-score B of C
18. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na opname, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker
19. Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
20. Zwangere (bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest > 5mIU/mL) of vrouwen die borstvoeding geven
21. Elke omstandigheid die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar brengt
22. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder het gezag van een leermeester zijn geplaatst