Fase I Valutazione della combinazione di ribociclib+capecitabina nel carcinoma mammario localmente avanzato/metastatico HER2 negativo (GEP14-LEECAP)

Criterio di inclusione:

1. Donne di età pari o superiore a 18 anni
2. Carcinoma mammario avanzato istologicamente confermato (metastatico o localmente avanzato)
3. Pazienti in progressione idonei a un trattamento con capecitabina: dopo fallimento di taxani (impostazione neoadiuvante, adiuvante o metastatica) e fallimento di una precedente chemioterapia a base di antracicline (salvo controindicazioni)
4. Tumore senza sovraespressione di HER2 (HER2 1+ in IHC, o IHC 2+ e FISH/CISH negativo) nei campioni del tumore primario e/o secondario
5. Un campione tumorale rappresentativo deve essere disponibile per futuri programmi di ricerca. Può essere inviato un campione di tumore d'archivio; tuttavia, se non è disponibile, deve essere presentato un campione di biopsia del tumore appena ottenuto
6. Malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST v1.1
7. I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse e capsule
8. I pazienti devono avere una sopravvivenza stimata di almeno 3 mesi
9. Stato delle prestazioni dell'OMS (ECOG) da 0 a 1
10. Adeguata funzione ematologica e della coagulazione: Hb ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ piastrine ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale ≤ ULN, o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata, ALT e AST ≤ 2,5 x ULN (indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche)
12. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
13. Adeguato equilibrio ionico: potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
14. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci sono descritti in dettaglio nella sezione 6.1.1.
15. Il paziente deve essere affiliato a un sistema di previdenza sociale
16. Informazioni sul paziente e modulo di consenso informato scritto firmato

Criteri di esclusione:

1. Il paziente è stato pretrattato con inibitore CDK o capecitabina
2. Il paziente ha un deficit di DPD
3. Il paziente ha una nota ipersensibilità al 5-FU o ad uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib o capecitabina

4. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

   • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
   • Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali
5. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
6. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio)

7. Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:

   • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentata
   • Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
   • Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione entro 12 mesi dallo screening
   • Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo
   • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o
   • Bradicardia (frequenza cardiaca
8. Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (cioè: illeggibile o non interpretabile) o QTcF >450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia). Tutto come determinato dall'ECG di screening (media di ECG triplicati)

9. Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci (vedere la Tabella 9 per i dettagli) e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio:

   • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
   • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
   • Che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
   • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari

10. Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto:

    • corticosteroidi sistemici entro ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)
    • sorivudina o brivudina nelle 4 settimane precedenti l'inizio della capecitabina
11. Pazienti con condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, causerebbero rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione allo studio o compromettere la conformità al protocollo (ad es. ipertensione non controllata e/o diabete mellito non controllato, malattia clinicamente significativa malattia polmonare, disturbo neurologico clinicamente significativo, pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.)
12. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
13. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
14. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, o che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui ≥ 25% del midollo osseo è stato irradiato
15. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore)
16. Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado NCI-CTCAE versione 4.03
17. Paziente con punteggio Child-Pugh B o C
18. Il paziente ha un tumore maligno concomitante o un tumore maligno entro 3 anni dall'inclusione, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo
19. Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
20. Donne in gravidanza (confermate da un test di laboratorio hCG positivo > 5 mIU/mL) o in allattamento
21. Qualsiasi condizione che, a giudizio dell'investigatore, renda indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio o che pregiudicherebbe il rispetto del protocollo
22. Persone private della libertà o poste sotto l'autorità di un tutore