Phase-I-Evaluierung der Kombination von Ribociclib+Capecitabin bei lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs HER2-negativ (GEP14-LEECAP)

Einschlusskriterien:

1. Frauen ab 18 Jahren
2. Histologisch bestätigter fortgeschrittener Brustkrebs (metastasiert oder lokal fortgeschritten)
3. Progressive Patienten, die für eine Behandlung mit Capecitabin in Frage kommen: nach Versagen von Taxanen (neoadjuvante, adjuvante oder metastasierte Behandlung) und Versagen einer vorangegangenen Anthrazyklin-basierten Chemotherapie (sofern nicht kontraindiziert)
4. Tumor ohne überexprimierendes HER2 (HER2 1+ in IHC oder IHC 2+ und FISH/CISH-negativ) in Proben aus dem Primär- und/oder Sekundärtumor
5. Für zukünftige Forschungsprogramme muss eine repräsentative Tumorprobe zur Verfügung stehen. Eine archivierte Tumorprobe kann eingereicht werden; falls jedoch keine verfügbar ist, muss stattdessen eine neu gewonnene Tumorbiopsieprobe eingereicht werden
6. Messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien
7. Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten und Kapseln zu schlucken
8. Die Patienten müssen eine geschätzte Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten haben
9. WHO-Leistungsstatus (ECOG) von 0 bis 1
10. Angemessene hämatologische und Gerinnungsfunktion: Hb ≥ 9,0 g/dl, ANC ≥ 1500/mm³ Thrombozyten ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ ULN oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom, ALAT und ASAT ≤ 2,5 x ULN (unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen)
12. Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
13. Angemessenes Ionengleichgewicht: Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert innerhalb der normalen Grenzen mit Ergänzungen vor der ersten Dosis der Studienmedikation
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Hochwirksame Verhütungsmethoden sind in Abschnitt 6.1.1 beschrieben.
15. Der Patient muss einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein
16. Patienteninformation und schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient wurde mit einem CDK-Inhibitor oder Capecitabin vorbehandelt
2. Der Patient hat einen DPD-Mangel
3. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen 5-FU oder einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib oder Capecitabin

4. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

   • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
   • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen
5. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
6. Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch)

7. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

   • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
   • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening bestimmt
   • Anamnese von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening
   • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
   • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 mmHg oder
   • Bradykardie (Herzfrequenz
8. Beim Screening Unfähigkeit, das QTcF-Intervall im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur). Alle wie durch Screening-EKG bestimmt (Mittelwert von dreifachen EKGs)

9. Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente (Einzelheiten siehe Tabelle 9) und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden:

   • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
   • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
   • Die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
   • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel

10. Der Patient erhält derzeit oder hat erhalten:

    • systemische Kortikosteroide innerhalb von ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung nicht vollständig erholt haben. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
    • Sorivudin oder Brivudin innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von Capecitabin
11. Patienten mit gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, die Teilnahme an der Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würden (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck und/oder unkontrollierter Diabetes mellitus, klinisch signifikant Lungenerkrankung, klinisch signifikante neurologische Störung, chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.)
12. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
13. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
14. Patient, der eine Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten hat oder der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen schließt Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat und / oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks wurden bestrahlt
15. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation)
16. Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien bis zum Grad NCI-CTCAE Version 4.03 erholt
17. Patient mit Child-Pugh-Score B oder C
18. Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Einschluss, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs
19. Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen
20. Schwangere (bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest > 5 mIU/ml) oder stillende Frauen
21. Jede Bedingung, die es nach Meinung des Prüfarztes für den Probanden nicht wünschenswert macht, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
22. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die der Aufsicht eines Tutors unterstellt sind