Evaluación de la fase I de la combinación de ribociclib + capecitabina en cáncer de mama localmente avanzado/metastásico HER2 negativo (GEP14-LEECAP)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres de 18 años o más
2. Cáncer de mama avanzado confirmado histológicamente (metastásico o localmente avanzado)
3. Pacientes en progresión que son elegibles para un tratamiento con capecitabina: después del fracaso de los taxanos (entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico) y el fracaso de la quimioterapia previa basada en antraciclinas (a menos que esté contraindicado)
4. Tumor sin sobreexpresión de HER2 (HER2 1+ en IHC, o IHC 2+ y FISH/CISH negativo) en muestras del tumor primario y/o secundario
5. Una muestra de tumor representativa debe estar disponible para futuros programas de investigación. Se puede enviar una muestra de tumor de archivo; sin embargo, si no hay uno disponible, se debe enviar una muestra de biopsia de tumor recién obtenida en su lugar
6. Enfermedad medible o evaluable según criterios RECIST v1.1
7. Los pacientes deben poder tragar comprimidos y cápsulas.
8. Los pacientes deben tener una supervivencia estimada de al menos 3 meses.
9. Estado funcional de la OMS (ECOG) de 0 a 1
10. Función hematológica y de coagulación adecuada: Hb ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ plaquetas ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ LSN, o bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN o bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado, ALAT y ASAT ≤ 2,5 x LSN (independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepática)
12. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min
13. Equilibrio iónico adecuado: potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio
14. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante las 8 semanas posteriores a la interrupción de los medicamentos del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se detallan en la sección 6.1.1.
15. El paciente debe estar afiliado a un sistema de Seguridad Social
16. Información del paciente y formulario de consentimiento informado por escrito firmado

Criterio de exclusión:

1. El paciente ha sido pretratado con un inhibidor de CDK o capecitabina
2. El paciente tiene una deficiencia de DPD
3. El paciente tiene hipersensibilidad conocida al 5-FU o a alguno de los excipientes de ribociclib o capecitabina.

4. Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

   • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
   • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales
5. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
6. El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria)

7. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o eventos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Miocardiopatía documentada
   • El paciente tiene una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
   • Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción dentro de los 12 meses posteriores a la selección
   • Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
   • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o
   • Bradicardia (frecuencia cardíaca
8. En el cribado, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF >450 mseg (usando la corrección de Fridericia). Todo según lo determinado por el ECG de detección (media de ECG por triplicado)

9. El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos (consulte la Tabla 9 para obtener más detalles) y no puede suspenderse 7 días antes de comenzar con los medicamentos del estudio:

   • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelos, pomelos, carambolas y naranjas de Sevilla
   • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
   • Que tengan un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
   • Preparados/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos

10. El paciente está recibiendo o ha recibido actualmente:

    • corticosteroides sistémicos dentro de ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)
    • sorivudina o brivudina dentro de las 4 semanas previas al inicio de capecitabina
11. Pacientes con condiciones médicas concurrentes severas y/o no controladas que, a juicio del investigador, causarían riesgos de seguridad inaceptables, contraindicarían la participación en el estudio o comprometerían el cumplimiento del protocolo (p. ej., hipertensión no controlada y/o diabetes mellitus no controlada, clínicamente significativa enfermedad pulmonar, trastorno neurológico clínicamente significativo, pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.)
12. El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
13. Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo
14. Paciente que haya recibido radioterapia ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quien Se irradió ≥ 25 % de la médula ósea
15. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor)
16. El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores según el grado NCI-CTCAE versión 4.03
17. Paciente con Child-Pugh score B o C
18. El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inclusión, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomamatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa
19. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
20. Embarazadas (confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva > 5mIU/mL) o mujeres lactantes
21. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga indeseable que el sujeto participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
22. Las personas privadas de libertad o puestas bajo la autoridad de un tutor