Faza I oceniająca skojarzenie rybocyklibu z kapecytabiną w miejscowo zaawansowanym/przerzutowym raku piersi HER2 ujemnym (GEP14-LEECAP)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety w wieku 18 lat lub więcej
2. Potwierdzony histologicznie zaawansowany rak piersi (przerzutowy lub miejscowo zaawansowany)
3. Pacjenci z progresją choroby, którzy kwalifikują się do leczenia kapecytabiną: po niepowodzeniu leczenia taksanami (leczenie neoadjuwantowe, adjuwantowe lub przerzutowe) oraz niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii opartej na antracyklinach (o ile nie ma przeciwwskazań)
4. Guz bez nadekspresji HER2 (HER2 1+ w IHC lub IHC 2+ i FISH/CISH ujemny) w próbkach z guza pierwotnego i/lub wtórnego
5. Reprezentatywna próbka guza musi być dostępna dla przyszłych programów badawczych. Można przedłożyć archiwalną próbkę guza; jeśli jednak taki nie jest dostępny, zamiast tego należy przedłożyć nowo pobraną próbkę biopsji guza
6. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1
7. Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki i kapsułki
8. Szacowany czas przeżycia pacjentów musi wynosić co najmniej 3 miesiące
9. Stan sprawności WHO (ECOG) od 0 do 1
10. Właściwa funkcja hematologiczna i krzepnięcia: Hb ≥ 9,0 g/dl, ANC ≥ 1500/mm³ płytki krwi ≥ 100 000/mm³, INR ≤ 1,5
11. Właściwa czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ GGN lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta, ALAT i ASAT ≤ 2,5 x GGN (niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby)
12. Odpowiednia czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
13. Odpowiednia równowaga jonowa: potas, całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy), magnez, sód i fosfor w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowany do normalnych granic za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 8 tygodni po odstawieniu badanych leków. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji opisano szczegółowo w punkcie 6.1.1.
15. Pacjent musi być objęty systemem ubezpieczeń społecznych
16. Podpisano informacje o pacjencie i pisemny formularz świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent był wcześniej leczony inhibitorem CDK lub kapecytabiną
2. Pacjent ma niedobór DPD
3. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na 5-FU lub na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu lub kapecytabiny

4. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

   • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
   • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu
5. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
6. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe)

7. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawne zdarzenia, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   • Udokumentowana kardiomiopatia
   • Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
   • Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego
   • Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT
   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub
   • Bradykardia (tętno
8. W badaniu przesiewowym niemożność określenia odstępu QTcF na EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF >450 ms (przy użyciu poprawki Fridericia). Wszystko zgodnie z badaniem przesiewowym EKG (średnia z trzech powtórzeń EKG)

9. Pacjent obecnie otrzymuje którykolwiek z poniższych leków (szczegóły w Tabeli 9) i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków:

   • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
   • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
   • Które mają znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes
   • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety

10. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymał:

    • ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu ≤ 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie w pełni wyleczyli się ze skutków ubocznych takiego leczenia. Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcje miejscowe (np. dostawowe).
    • sorywudynę lub brywudynę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną
11. Pacjenci ze współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, które w ocenie badacza mogłyby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału w badaniu lub zagrozić przestrzeganiu protokołu (np. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze i/lub niekontrolowana cukrzyca, klinicznie istotna choroba płuc, klinicznie istotne zaburzenie neurologiczne, przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.)
12. Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
13. Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
14. Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤ 4 tygodni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub który nie powrócił do stopnia 1. lub wyższego z powodu skutków ubocznych takiej terapii (wyjątki obejmują łysienie) i/lub u którego ≥ 25% szpiku kostnego zostało napromieniowane
15. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację)
16. Pacjent nie wyzdrowiał ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia NCI-CTCAE w wersji 4.03
17. Pacjent z oceną Child-Pugh B lub C
18. Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy
19. Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
20. Kobiety w ciąży (potwierdzone dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG > 5mIU/mL) lub karmiące piersią
21. Każdy stan, który w opinii badacza czyni niepożądanym udział uczestnika w badaniu lub który zagrażałby przestrzeganiu protokołu
22. Osoby pozbawione wolności lub oddane pod opiekę wychowawcy