Studie bezpečnosti a účinnosti karbidopy-levodopa u pacientů s makulární degenerací

Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je nejčastější příčinou slepoty u jedinců starších 50 let ve vyspělém světě(1,2). AMD se stává častějším, jak lidé stárnou, a je častější u lehce pigmentovaných jedinců(3). AMD se objevuje častěji u pacientů s Parkinsonovou chorobou než u pacientů bez (4). Výživové doplňky AREDS účinně zpomalují progresi středně pokročilé AMD(5). Většina AMD je „suchá AMD“, která postupuje relativně pomalu a může zhoršit vidění, ale obvykle nevede k právní slepotě. Existují dvě formy AMD, „vlhká AMD“ a geografická atrofie (GA), které mohou způsobit hlubší ztrátu zraku. V souhrnu se vyskytují asi u 25 % pacientů s AMD(5). Vlhká AMD je způsobena novým růstem abnormálních krevních cév pod sítnicí. Předpokládá se, že nové krevní cévy jsou způsobeny nadměrným uvolňováním vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) buňkami retinálního pigmentového epitelu (RPE) (6). Vlhká AMD je nyní účinně léčena nitroočními injekcemi inhibitorů VEGF(2). Geografická atrofie, další forma pokročilé AMD, představuje fokální smrt RPE buněk a překrývající neurosenzorické sítnice. V současnosti neexistuje žádná léčba GA. Existuje podezření, že GA je částečně způsobena lokalizovanou zánětlivou odpovědí, poškozením buněk RPE a ztrátou funkce buněk RPE(7). Lze také spekulovat, že stimulace buněk RPE k uvolnění silného neurotrofického faktoru, faktoru odvozeného z pigmentového epitelu (PEDF), může zpomalit progresi GA.

V roce 2008 Dr. Brian McKay identifikoval receptor, receptor spřažený s G proteinem #143 (GPR143), na povrchu buněk RPE a zjistil, že L-DOPA je přirozeným ligandem nebo stimulátorem GPR143(8). Dr. McKay ukázal, že ošetření buněk RPE exogenní L-DOPA vedlo k uvolnění dalšího PEDF. V následné práci skupina Dr. McKaye také ukázala, že L-DOPA stimulace PEDF v RPE buňkách byla také spojena s poklesem VEGF(9). Dr. McKay tedy předpokládal, že exogenní L-DOPA může zabránit nástupu AMD nebo progresi do vlhké AMD.

V roce 2015 Dr. McKay a jeho spolupracovníci publikovali článek, který ukázal, že u pacientů, kteří byli léčeni L-DOPA, došlo ke zpoždění nástupu AMD o 8 let ve srovnání s pacienty, kteří nebyli léčeni L-DOPA. 10). Navíc ti, kteří měli AMD a u kterých se vyvinula vlhká AMD, tak učinili o 5 let později než ti, kteří neměli v anamnéze léčbu L-DOPA(10). L-DOPA je meziprodukt v dráze pigmentace. Dr. McKay a jeho spolupracovníci navrhli, že důvodem, proč tmavě pigmentované rasy nedosahují AMD zdaleka tak často jako světleji pigmentované rasy, je to, že produkují více pigmentu, a tedy více L-DOPA pro stimulaci GPR143 na buňkách RPE. Podle této hypotézy stimulované RPE buňky uvolňují PEDF a snižují VEGF, což jsou společně zodpovědné za ochranný účinek.

Protože neexistují žádné zavedené zvířecí modely pro AMD a L-DOPA má dobrý bezpečnostní profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou chorobou(11), navrhují výzkumníci prospektivní experiment ke stanovení bezpečnosti a snášenlivosti L-DOPA v populace pacientů s AMD. Účastníci budou během procesu souhlasu upozorněni na potenciální vedlejší účinky L-DOPA, které jsou uvedeny v informovaném souhlasu. Nežádoucí účinky budou vyvolány dotazováním účastníků při každé návštěvě. Účastníkům bude také doporučeno, aby zavolali na místo, pokud mají mezi návštěvami nějaké zdravotní problémy.

Vyšetřovatelé také použijí tuto bezpečnostní studii ke zkoumání, zda má L-DOPA pozitivní účinek na náhradní biomarkery AMD. Náhradnými markery, které mají být hodnoceny, jsou adaptace na tmu (12,13), nejlépe korigovaná zraková ostrost (BCVA), zraková ostrost s nízkým jasem (LLVA) (14) a velikost a počet drúz (15) a retikulárních pseudodrusen (16). . Předchozí studie s retinolem u 104 pacientů významně zlepšila adaptaci na tmu za 30 dní.(17) Vyšetřovatelé proto očekávají zlepšení s L-DOPA v relativně krátké době. Tato studie také pomůže zkoušejícím připravit se na studii fáze 3 L-DOPA u AMD.

Farmakologie L-DOPA a karbidopy

L-DOPA vzniká 3-hydroxylací tyrosinu tyrosin-3-monooxygenázou (tyrosinázou).(18) Primární metabolickou cestou L-DOPA je dekarboxylace aminokyselinovou dekarboxylázou na dopamin, který je odpovědný za většinu, ale ne všechny, jeho farmakologických účinků a toxicity. Když je karbidopa podávána s L-DOPA, systémové hladiny dvojité L-DOPA a L-DOPA centrálního nervového systému (CNS) se zvyšují z přibližně 1 % podané dávky na přibližně 4 %. Levodopa volně přechází ze systémového oběhu do sítnice a mozku, ale dopamin a karbidopa nikoli. Nežádoucí účinky jsou výrazně sníženy, když je karbidopa podávána s L-DOPA, protože systémové hladiny toxického metabolitu L-DOPA, dopaminu, jsou výrazně sníženy. U většiny pacientů stačí 25 mg karbidopy ke kontrole nežádoucích účinků 100 mg L-DOPA, především nevolnosti(18), o 90 %. Někteří pacienti však vyžadují další doplňkovou karbidopu. Karbidopa má velmi omezené vedlejší účinky, pokud je podávána samostatně(18). Zkoušející proto plánují použít 35 mg karbidopy s každých 100 mg levodopy, aby bylo možné kontrolovat nežádoucí účinky u téměř všech účastníků.

L-DOPA je přirozeným ligandem pro GPR143 v buňkách RPE(8). Záměrem výzkumníků je zvýšit L-DOPA dostupnou pro povrchové receptory RPE (GPR 143) při minimalizaci periferní toxicity. Tento koncept je jedinečný, protože všechna ostatní použití L-DOPA spoléhají na CNS přeměnu L-DOPA na dopamin, aby se dosáhlo požadovaného účinku(19).

Léčba:

1. Karbidopa-levodopa 35-100 mg podávaná hs po dobu 45 dnů, následovaná karbidopa-levodopa 35-100 mg podávaná ráno, s večeří a hs po dobu 45 dnů. Druhé dávkovací období je ekvivalentem střední dávky karbidopy-levodopy u pacientů s Parkinsonovou nemocí (maximální denní dávka 200-800 mg).
2. Placebo dávkované hs po dobu 45 dnů, následované placebem dávkovaným ráno, s večeří a hs po dobu 45 dnů.

Placebo a aktivní léky budou podávány jako tobolky, které mají identický vzhled.

Počet účastníků: Dosud nenábor, stratifikováno podle nestudovaného oka, které je normální, suchá AMD nebo vlhká AMD a randomizováno pomocí tabulky náhodných čísel. Odhadovaná míra selhání obrazovky je 50 %. Velikost vzorku je založena na úspěšné studii léčené retinolem u pacientů s narušenou adaptací na tmu, která prokázala významné zlepšení za 30 dní s 52 pacienty na studijní rameno.

Doba trvání: 87-114 dní (80-100 dní léčby). Návštěvy 1 (screening) a 2 (randomizace) lze naplánovat do 1 týdne. První návštěva po randomizaci, návštěva 3, proběhne 40–50 dní po návštěvě 2. Návštěva 4 (konec studie) proběhne 40–50 dní po návštěvě 3. Tento rozvrh umožňuje 10denní okno pro studijní návštěvy z logistických důvodů a pohodlí pacientů.

Celková doba trvání studie pro zařazení a léčbu, screening 5 pacientů týdně, bude přibližně 10 měsíců.

Primární cílový bod: Statisticky významné zlepšení léčby karbidopa-levodopa v kterémkoli z: adaptace na tmu; BCVA; LLVA; drúzy nebo retikulární pseudodrúzy měřené spektrální doménou (SD) optickou koherentní tomografií (OCT)

Měření:

1. Demografie při návštěvě 1;
2. anamnéza a fyzikální vyšetření při návštěvě 1;
3. Elektrokardiogram (EKG), kompletní krevní obraz (CBC), Chem 20 a HbA1C při návštěvě 1;
4. Vitální funkce při návštěvách 1, 3, 4, 5 a 6;
5. Neřízené hodnocení nežádoucích účinků při návštěvách 1, 2, 3 a 4;
6. Oftalmologická anamnéza a komplexní oční vyšetření, včetně adaptace na tmu a SD OCT při návštěvě 2 (základní stav);
7. Dotazník nízkého jasu při návštěvách 2, 3 a 4;
8. počet pilulek při návštěvách 3 a 4;
9. Přeměření adaptace na tmu, zrakové ostrosti za normálních a slabých světelných podmínek a SD OCT při návštěvách 3 a 4 (konec studie);

Statistika: Analýza rozptylu s nezávislými proměnnými:

1. Aktivní lék vs. Placebo;
2. Logaritmus denní dávky účinné látky;
3. Délka léčby (měření při návštěvách 3, 4, 5 a 6.