Une étude d'innocuité et d'efficacité de la carbidopa-lévodopa chez les patients atteints de dégénérescence maculaire

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la cause la plus fréquente de cécité chez les personnes de plus de 50 ans dans le monde développé(1,2). La DMLA devient plus fréquente à mesure que les gens vieillissent et est plus fréquente chez les personnes légèrement pigmentées(3). La DMLA semble plus fréquente chez les patients atteints de la maladie de Parkinson que chez les autres(4). Les compléments nutritionnels AREDS sont efficaces pour ralentir l'évolution de la DMLA intermédiaire(5). La plupart des DMLA sont des « DMLA sèches », qui progressent relativement lentement et peuvent altérer la vision, mais ne conduisent généralement pas à la cécité légale. Il existe deux formes de DMLA, la « DMLA humide » et l'atrophie géographique (GA), qui peuvent entraîner une perte de vision plus profonde. Dans l'ensemble, ils surviennent chez environ 25 % des patients atteints de DMLA(5). La DMLA humide est due à une nouvelle croissance de vaisseaux sanguins anormaux sous la rétine. On pense que les nouveaux vaisseaux sanguins sont dus à une libération excessive de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) par les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) (6). La DMLA humide est désormais traitée efficacement par des injections intraoculaires d'inhibiteurs du VEGF(2). L'atrophie géographique, l'autre forme de DMLA avancée, représente la mort focale des cellules RPE et de la rétine neurosensorielle sus-jacente. Il n'existe actuellement aucun traitement pour l'AG. On soupçonne que l'AG est due en partie à une réponse inflammatoire localisée, à des dommages aux cellules RPE et à la perte de la fonction cellulaire RPE(7). On peut également supposer que la stimulation des cellules RPE pour libérer un puissant facteur neurotrophique, le facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (PEDF), peut ralentir la progression de l'AG.

En 2008, le Dr Brian McKay a identifié un récepteur, le récepteur couplé à la protéine G #143 (GPR143), à la surface des cellules RPE et a découvert que la L-DOPA était le ligand naturel ou le stimulateur du GPR143(8). Le Dr McKay a montré que le traitement des cellules RPE avec de la L-DOPA exogène entraînait la libération de PEDF supplémentaire. Dans des travaux ultérieurs, le groupe du Dr McKay a également montré que la stimulation par la L-DOPA du PEDF dans les cellules RPE était également associée à une diminution du VEGF(9). Ainsi, le Dr McKay a émis l'hypothèse que la L-DOPA exogène pourrait empêcher l'apparition de la DMLA ou la progression vers la DMLA humide.

En 2015, le Dr McKay et ses associés ont publié un article qui montrait que les patients qui avaient été traités avec L-DOPA avaient un retard d'apparition de la DMLA de 8 ans, par rapport aux patients qui n'avaient pas été traités avec L-DOPA( dix). De plus, ceux qui avaient une DMLA et qui ont développé une DMLA humide l'ont fait 5 ans plus tard que ceux qui n'avaient pas d'antécédents de traitement à la L-DOPA(10). La L-DOPA est un intermédiaire dans la voie de la pigmentation. Le Dr McKay et ses associés ont suggéré que la raison pour laquelle les races à pigmentation foncée ne contractent pas la DMLA presque aussi fréquemment que les races à pigmentation plus claire est qu'elles produisent plus de pigment, et donc plus de L-DOPA pour stimuler GPR143 sur les cellules RPE. Selon cette hypothèse, les cellules RPE stimulées libèrent du PEDF et diminuent le VEGF, qui ensemble sont responsables de l'effet protecteur.

Puisqu'il n'existe pas de modèles animaux établis pour la DMLA et que la L-DOPA présente un bon profil d'innocuité chez les volontaires sains et les patients atteints de la maladie de Parkinson(11), les enquêteurs proposent une expérience prospective pour déterminer l'innocuité et la tolérabilité de la L-DOPA, dans un population de patients atteints de DMLA. Les participants seront informés des effets secondaires potentiels de la L-DOPA, qui sont énumérés dans le consentement éclairé, au cours du processus de consentement. Les événements indésirables seront décelés en interrogeant les participants à chaque visite. Il sera également conseillé aux participants d'appeler le site s'ils ont un problème médical entre les visites.

Les enquêteurs utiliseront également cette étude de sécurité pour déterminer si la L-DOPA a un effet positif sur les biomarqueurs de substitution de la DMLA. Les marqueurs de substitution à évaluer sont l'adaptation à l'obscurité(12,13), la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC), l'acuité visuelle en basse luminance(LLVA)(14), ainsi que la taille et le nombre de drusen(15) et de pseudodrusen réticulaires(16) . Un essai précédent, avec du rétinol chez 104 patients, a considérablement amélioré l'adaptation à l'obscurité en 30 jours.(17) Par conséquent, les enquêteurs s'attendent à voir une amélioration avec la L-DOPA dans un délai relativement court. Cette étude aidera également les enquêteurs à se préparer à une étude de phase 3 sur la L-DOPA dans la DMLA.

Pharmacologie de la L-DOPA et de la carbidopa

La L-DOPA est formée par 3-hydroxylation de la tyrosine par la tyrosine-3-monooxygénase (tyrosinase).(18) La principale voie métabolique de la L-DOPA est la décarboxylation par la décarboxylase des acides aminés en dopamine, qui est responsable de la plupart, mais pas de la totalité, de ses effets pharmacologiques et de sa toxicité. Lorsque la carbidopa est administrée avec la L-DOPA, les taux systémiques de L-DOPA double et de L-DOPA du système nerveux central (SNC) augmentent d'environ 1 % de la dose administrée à environ 4 %. La lévodopa passe librement de la circulation systémique dans la rétine et le cerveau, mais pas la dopamine et la carbidopa. Les événements indésirables sont nettement diminués lorsque la carbidopa est administrée avec la L-DOPA, car les niveaux systémiques du métabolite toxique de la L-DOPA, la dopamine, sont nettement réduits. Chez la plupart des patients, 25 mg de carbidopa suffisent à contrôler les effets secondaires de 100 mg de L-DOPA, principalement les nausées(18), de 90 %. Cependant, certains patients ont besoin d'un supplément supplémentaire de carbidopa. La carbidopa a des effets secondaires très limités lorsqu'elle est administrée seule(18). Par conséquent, les enquêteurs prévoient d'utiliser 35 mg de carbidopa avec chaque 100 mg de lévodopa, afin de contrôler les événements indésirables chez presque tous les participants.

La L-DOPA est le ligand naturel du GPR143 dans les cellules RPE(8). L'intention des enquêteurs est d'augmenter la L-DOPA disponible pour les récepteurs de surface RPE (GPR 143) tout en minimisant la toxicité périphérique. Ce concept est unique, car toutes les autres utilisations de la L-DOPA reposent sur la conversion du SNC de la L-DOPA en dopamine, afin de produire l'effet souhaité(19).

Traitements :

1. Carbidopa-lévodopa 35-100 mg dosé hs pendant 45 jours, suivi de carbidopa-lévodopa 35-100 mg dosé le matin, avec souper et hs pendant 45 jours. La deuxième période de dosage est l'équivalent d'une dose modérée de carbidopa-lévodopa chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (dose quotidienne maximale de 200 à 800 mg).
2. Placebo dosé hs pendant 45 jours, suivi d'un placebo dosé le matin, avec souper et hs pendant 45 jours.

Le placebo et le médicament actif seront dosés sous forme de gélules, d'apparence identique.

Nombre de participants : pas encore recrutés, stratifiés selon que l'œil non étudié est normal, DMLA sèche ou DMLA humide et randomisés à l'aide d'un tableau de nombres aléatoires. Le taux d'échec d'écran estimé est de 50 %. La taille de l'échantillon est basée sur une étude réussie traitant des patients présentant une adaptation à l'obscurité altérée avec du rétinol, qui a montré une amélioration significative en 30 jours avec 52 patients par bras d'étude.

Durée : 87-114 jours (80-100 jours de traitement). Les visites 1 (dépistage) et 2 (randomisation) peuvent être programmées dans un délai d'une semaine. La première visite après la randomisation, la visite 3, aura lieu 40 à 50 jours après la visite 2. La visite 4 (fin de l'étude) aura lieu 40 à 50 jours après la visite 3. Ce calendrier permet une fenêtre de 10 jours pour les visites d'étude, pour des raisons logistiques et de commodité pour les patients.

La durée globale de l'essai pour le recrutement et le traitement, en examinant 5 patients par semaine, sera d'environ 10 mois.

Critère d'évaluation principal : Une amélioration statistiquement significative par le traitement à la carbidopa-lévodopa dans l'un des éléments suivants : adaptation à l'obscurité ; BCVA ; LLVA ; drusen ou pseudodrusen réticulaire mesurés par tomographie par cohérence optique (OCT) dans le domaine spectral (SD)

Des mesures:

1. Démographie lors de la visite 1 ;
2. Antécédents médicaux et examen physique lors de la visite 1 ;
3. Électrocardiogramme (ECG), numération globulaire complète (CBC), Chem 20 et HbA1C lors de la visite 1 ;
4. Signes vitaux aux visites 1, 3, 4, 5 et 6 ;
5. Évaluation non dirigée des événements indésirables lors des visites 1, 2, 3 et 4 ;
6. Antécédents ophtalmiques et examen complet de la vue, y compris l'adaptation à l'obscurité et l'OCT SD lors de la visite 2 (référence) ;
7. Questionnaire basse luminance aux visites 2, 3 et 4 ;
8. Comptage des pilules aux visites 3 et 4 ;
9. Nouvelle mesure de l'adaptation à l'obscurité, de l'acuité visuelle dans des conditions normales et de faible luminosité et SD OCT aux visites 3 et 4 (fin de l'étude) ;

Statistiques : Analyse de la variance avec des variables indépendantes :

1. Médicament actif vs Placebo ;
2. Logarithme de la dose quotidienne de médicament actif ;
3. Durée du traitement (mesures aux visites 3, 4, 5 et 6.