Uno studio sulla sicurezza e l'efficacia della carbidopa-levodopa nei pazienti con degenerazione maculare

La degenerazione maculare legata all'età (AMD) è la causa più comune di cecità, negli individui di età superiore ai 50 anni, nel mondo sviluppato(1,2). L'AMD diventa più comune con l'avanzare dell'età ed è più comune negli individui leggermente pigmentati(3). AMD appare più comune nei pazienti con malattia di Parkinson, rispetto a quelli senza (4). Gli integratori alimentari AREDS sono efficaci nel rallentare la progressione dell'AMD intermedia(5). La maggior parte della AMD è "AMD secca", che progredisce relativamente lentamente e può compromettere la vista, ma di solito non porta alla cecità legale. Esistono due forme di AMD, "AMD umida" e atrofia geografica (GA), che possono causare una perdita della vista più profonda. Complessivamente si verificano in circa il 25% dei pazienti con AMD(5). La AMD umida è dovuta alla nuova crescita di vasi sanguigni anomali sotto la retina. Si ritiene che i nuovi vasi sanguigni siano dovuti a un rilascio eccessivo di fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) da parte delle cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE)(6). L'AMD umida viene ora efficacemente trattata con iniezioni intraoculari di inibitori del VEGF(2). L'atrofia geografica, l'altra forma di AMD avanzata, rappresenta la morte focale delle cellule RPE e della sovrastante retina neurosensoriale. Non esiste un trattamento attuale per GA. Si sospetta che l'AG sia dovuto in parte a una risposta infiammatoria localizzata, al danno delle cellule RPE e alla perdita della funzione delle cellule RPE(7). Si può anche ipotizzare che la stimolazione delle cellule RPE a rilasciare un potente fattore neurotrofico, il fattore derivato dall'epitelio pigmentato (PEDF), possa rallentare la progressione dell'AG.

Nel 2008, il Dr. Brian McKay ha identificato un recettore, il recettore n. 143 (GPR143) accoppiato a proteine ​​G, sulla superficie delle cellule RPE e ha scoperto che la L-DOPA era il ligando naturale o stimolatore del GPR143(8). Il dottor McKay ha dimostrato che il trattamento delle cellule RPE con L-DOPA esogena ha provocato il rilascio di PEDF aggiuntivo. In un lavoro successivo il gruppo del dott. McKay ha anche mostrato che la stimolazione L-DOPA del PEDF nelle cellule RPE era anche associata a una diminuzione del VEGF(9). Pertanto, il dottor McKay ha ipotizzato che la L-DOPA esogena possa prevenire l'insorgenza dell'AMD o la progressione verso l'AMD essudativa.

Nel 2015, il dottor McKay e i suoi collaboratori hanno pubblicato un documento che mostrava che i pazienti che erano stati trattati con L-DOPA avevano un ritardo nell'insorgenza dell'AMD di 8 anni, rispetto ai pazienti che non erano stati trattati con L-DOPA ( 10). Inoltre, coloro che avevano AMD e hanno sviluppato AMD umida, lo hanno fatto 5 anni dopo rispetto a quelli senza storia di trattamento con L-DOPA (10). L-DOPA è un intermedio nel percorso della pigmentazione. Il dottor McKay e i suoi collaboratori hanno suggerito che il motivo per cui le razze con pigmentazione scura non hanno la AMD così frequentemente come le razze con pigmentazione più chiara, è che producono più pigmento, e quindi più L-DOPA per stimolare il GPR143 sulle cellule RPE. Secondo questa ipotesi, le cellule RPE stimolate rilasciano PEDF e diminuiscono il VEGF, che insieme sono responsabili dell'effetto protettivo.

Poiché non esistono modelli animali consolidati per l'AMD e la L-DOPA ha un buon profilo di sicurezza nei volontari sani e nei pazienti con malattia di Parkinson(11), gli investigatori propongono un esperimento prospettico per determinare la sicurezza e la tollerabilità della L-DOPA, in un popolazione di pazienti con AMD. I partecipanti saranno messi a conoscenza dei potenziali effetti collaterali di L-DOPA, che sono elencati nel Consenso informato, durante il processo di consenso. Gli eventi avversi saranno suscitati interrogando i partecipanti ad ogni visita. Ai partecipanti verrà inoltre consigliato di chiamare il sito, in caso di problemi medici tra una visita e l'altra.

Gli investigatori utilizzeranno anche questo studio sulla sicurezza per esaminare se la L-DOPA ha un effetto positivo sui biomarcatori surrogati dell'AMD. I marker surrogati da valutare sono l'adattamento al buio(12,13), l'acuità visiva meglio corretta (BCVA), l'acuità visiva a bassa luminanza (LLVA)(14) e la dimensione e il numero di drusen(15) e pseudodrusen reticolari(16) . Uno studio precedente, con retinolo in 104 pazienti, ha migliorato significativamente l'adattamento al buio in 30 giorni.(17) Pertanto, gli investigatori si aspettano di vedere un miglioramento con L-DOPA in un tempo relativamente breve. Questo studio aiuterà anche gli investigatori a prepararsi per uno studio di Fase 3 sulla L-DOPA nell'AMD.

Farmacologia di L-DOPA e carbidopa

La L-DOPA è formata dalla 3-idrossilazione della tirosina da parte della tirosina-3-monoossigenasi (tirosinasi).(18) La via metabolica primaria della L-DOPA è la decarbossilazione da parte dell'amminoacido decarbossilasi a dopamina, che è responsabile della maggior parte, ma non di tutti, dei suoi effetti farmacologici e della sua tossicità. Quando la carbidopa viene somministrata con L-DOPA, i livelli sistemici di L-DOPA doppia e di L-DOPA nel sistema nervoso centrale (SNC) aumentano da circa l'1% della dose somministrata a circa il 4%. La levodopa passa liberamente dalla circolazione sistemica alla retina e al cervello, ma la dopamina e la carbidopa no. Gli eventi avversi sono notevolmente ridotti quando la carbidopa viene somministrata con L-DOPA, poiché i livelli sistemici del metabolita tossico della L-DOPA, la dopamina, sono notevolmente ridotti. Nella maggior parte dei pazienti, 25 mg di carbidopa sono sufficienti per controllare gli effetti collaterali di 100 mg di L-DOPA, principalmente nausea(18), del 90%. Tuttavia, alcuni pazienti richiedono un'integrazione aggiuntiva di carbidopa. La carbidopa ha effetti collaterali molto limitati se somministrata da sola(18). Pertanto, gli investigatori prevedono di utilizzare 35 mg di carbidopa con ogni 100 mg di levodopa, al fine di controllare gli eventi avversi in quasi tutti i partecipanti.

L-DOPA è il ligando naturale per GPR143 nelle cellule RPE(8). L'intento degli investigatori è quello di aumentare la L-DOPA disponibile per i recettori di superficie RPE (GPR 143) riducendo al minimo la tossicità periferica. Questo concetto è unico, perché tutti gli altri usi di L-DOPA si basano sulla conversione del SNC di L-DOPA in dopamina, al fine di produrre l'effetto desiderato(19).

Trattamenti:

1. Carbidopa-levodopa 35-100 mg somministrati ogni ora per 45 giorni, seguiti da carbidopa-levodopa 35-100 mg somministrati al mattino, con cena e ogni ora per 45 giorni. Il secondo periodo di somministrazione è l'equivalente di una dose moderata di carbidopa-levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson (dose massima giornaliera 200-800 mg).
2. Placebo dosato hs per 45 giorni, seguito da placebo dosato al mattino, con cena e hs per 45 giorni.

Il placebo e il farmaco attivo saranno dosati in capsule, identiche nell'aspetto.

Numero di partecipanti: non ancora reclutati, stratificati per occhio non oggetto di studio normale, AMD secca o AMD umida e randomizzati utilizzando una tabella di numeri casuali. Il tasso di errore dello schermo stimato è del 50%. La dimensione del campione si basa su uno studio di successo sul trattamento di pazienti con alterato adattamento al buio con retinolo, che ha mostrato un miglioramento significativo in 30 giorni con 52 pazienti per braccio di studio.

Durata: 87-114 giorni (80-100 giorni di trattamento). Le visite 1 (screening) e 2 (randomizzazione) possono essere programmate entro 1 settimana. La prima visita dopo la randomizzazione, Visita 3, avverrà 40-50 giorni dopo la Visita 2. La visita 4 (fine dello studio) avverrà 40-50 giorni dopo la Visita 3. Questo programma consente una finestra di 10 giorni per le visite di studio, per motivi logistici e comodità del paziente.

La durata complessiva dello studio per l'arruolamento e il trattamento, con lo screening di 5 pazienti a settimana, sarà di circa 10 mesi.

Endpoint primario: un miglioramento statisticamente significativo del trattamento con carbidopa-levodopa in uno qualsiasi di: adattamento al buio; BCVA; LLVA; drusen o pseudodrusen reticolare misurati mediante tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale (SD) (OCT)

Misure:

1. Dati demografici alla visita 1;
2. Anamnesi ed esame fisico alla visita 1;
3. Elettrocardiogramma (ECG), emocromo completo (CBC), Chem 20 e HbA1C alla Visita 1;
4. Segni vitali alle visite 1,3,4,5 e 6;
5. Valutazione non diretta degli eventi avversi alle visite 1, 2, 3 e 4;
6. Anamnesi oftalmica ed esame oculistico completo, incluso adattamento al buio e SD OCT alla visita 2 (riferimento);
7. Questionario sulla bassa luminanza alle visite 2, 3 e 4;
8. Conteggio delle pillole alle visite 3 e 4;
9. Rimisurazione dell'adattamento al buio, dell'acuità visiva in condizioni di luce normale e scarsa e SD OCT alle visite 3 e 4 (fine dello studio);

Statistica: analisi della varianza con variabili indipendenti:

1. Farmaco attivo vs Placebo;
2. Logaritmo della dose giornaliera di farmaco attivo;
3. Durata del trattamento (misurazioni alle visite 3, 4, 5 e 6.