Eine Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Carbidopa-Levodopa bei Patienten mit Makuladegeneration

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für Erblindung bei Personen über 50 Jahren in den Industrieländern(1,2). AMD wird mit zunehmendem Alter häufiger und tritt häufiger bei leicht pigmentierten Personen auf(3). AMD tritt bei Patienten mit Parkinson-Krankheit häufiger auf als bei Patienten ohne(4). Die AREDS-Nahrungsergänzungsmittel sind wirksam bei der Verlangsamung des Fortschreitens der intermediären AMD(5). Die meisten AMD sind "trockene AMD", die relativ langsam fortschreiten und das Sehvermögen beeinträchtigen können, aber normalerweise nicht zu legaler Erblindung führen. Es gibt zwei Formen von AMD, „feuchte AMD“ und geografische Atrophie (GA), die einen tieferen Sehverlust verursachen können. Insgesamt treten sie bei etwa 25 % der Patienten mit AMD auf(5). Die feuchte AMD ist auf das Neuwachstum abnormaler Blutgefäße unter der Netzhaut zurückzuführen. Es wird angenommen, dass die neuen Blutgefäße auf eine übermäßige Freisetzung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) durch die Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) zurückzuführen sind(6). Nasse AMD wird jetzt wirksam mit intraokularen Injektionen von VEGF-Inhibitoren behandelt(2). Geographische Atrophie, die andere Form der fortgeschrittenen AMD, stellt den fokalen Tod der RPE-Zellen und der darüber liegenden neurosensorischen Netzhaut dar. Es gibt derzeit keine Behandlung für GA. Es wird vermutet, dass GA teilweise auf eine lokalisierte Entzündungsreaktion, eine Schädigung der RPE-Zellen und den Verlust der RPE-Zellfunktion zurückzuführen ist(7). Es kann auch spekuliert werden, dass die Stimulation von RPE-Zellen zur Freisetzung eines potenten neurotrophen Faktors, des vom Pigmentepithel abgeleiteten Faktors (PEDF), das Fortschreiten von GA verlangsamen kann.

Im Jahr 2008 identifizierte Dr. Brian McKay einen Rezeptor, den G-Protein-gekoppelten Rezeptor Nr. 143 (GPR143), auf der Oberfläche von RPE-Zellen und entdeckte, dass L-DOPA der natürliche Ligand oder Stimulator von GPR143 war(8). Dr. McKay zeigte, dass die Behandlung von RPE-Zellen mit exogenem L-DOPA zur Freisetzung von zusätzlichem PEDF führte. In nachfolgenden Arbeiten zeigte die Gruppe von Dr. McKay auch, dass die L-DOPA-Stimulation von PEDF in RPE-Zellen auch mit einer Abnahme von VEGF verbunden war(9). Daher stellte Dr. McKay die Hypothese auf, dass exogenes L-DOPA den Beginn von AMD oder das Fortschreiten zu feuchter AMD verhindern könnte.

Im Jahr 2015 veröffentlichten Dr. McKay und seine Mitarbeiter ein Papier, das zeigte, dass bei Patienten, die mit L-DOPA behandelt worden waren, das Auftreten von AMD im Vergleich zu Patienten, die nicht mit L-DOPA behandelt worden waren, um 8 Jahre verzögert auftrat ( 10). Darüber hinaus taten diejenigen, die AMD hatten und später eine feuchte AMD entwickelten, dies 5 Jahre später als diejenigen, die keine L-DOPA-Behandlung in der Vorgeschichte hatten(10). L-DOPA ist ein Zwischenprodukt im Pigmentierungsweg. Dr. McKay und seine Mitarbeiter schlugen vor, dass der Grund, warum dunkel pigmentierte Rassen nicht annähernd so häufig AMD bekommen wie hell pigmentierte Rassen, darin besteht, dass sie mehr Pigment produzieren und somit mehr L-DOPA, um GPR143 auf RPE-Zellen zu stimulieren. Nach dieser Hypothese setzen die stimulierten RPE-Zellen PEDF frei und verringern VEGF, die zusammen für die Schutzwirkung verantwortlich sind.

Da es keine etablierten Tiermodelle für AMD gibt und L-DOPA ein gutes Sicherheitsprofil bei gesunden Probanden und Patienten mit der Parkinson-Krankheit hat(11), schlagen die Forscher ein prospektives Experiment vor, um die Sicherheit und Verträglichkeit von L-DOPA zu bestimmen, in a Population von Patienten mit AMD. Die Teilnehmer werden während des Einwilligungsverfahrens auf mögliche Nebenwirkungen von L-DOPA aufmerksam gemacht, die in der Einwilligungserklärung aufgeführt sind. Unerwünschte Ereignisse werden durch Befragung der Teilnehmer bei jedem Besuch ermittelt. Den Teilnehmern wird außerdem empfohlen, den Standort anzurufen, wenn sie zwischen den Besuchen ein medizinisches Problem haben.

Die Prüfärzte werden diese Sicherheitsstudie auch verwenden, um zu untersuchen, ob L-DOPA eine positive Wirkung auf Surrogat-Biomarker von AMD hat. Die zu bewertenden Surrogatmarker sind die Dunkeladaptation(12,13), die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA), die Sehschärfe bei niedriger Luminanz (LLVA)(14) sowie die Größe und Anzahl von Drusen(15) und retikulären Pseudodrusen(16). . Eine frühere Studie mit Retinol bei 104 Patienten verbesserte die Dunkeladaption in 30 Tagen signifikant.(17) Daher erwarten die Forscher in relativ kurzer Zeit eine Verbesserung mit L-DOPA. Diese Studie wird den Forschern auch dabei helfen, sich auf eine Phase-3-Studie mit L-DOPA bei AMD vorzubereiten.

Pharmakologie von L-DOPA und Carbidopa

L-DOPA wird durch 3-Hydroxylierung von Tyrosin durch Tyrosin-3-Monooxygenase (Tyrosinase) gebildet.(18) Der primäre Stoffwechselweg von L-DOPA ist die Decarboxylierung durch Aminosäuredecarboxylase zu Dopamin, das für die meisten, aber nicht alle seiner pharmakologischen Wirkungen und Toxizität verantwortlich ist. Wenn Carbidopa mit L-DOPA verabreicht wird, steigen die systemischen Konzentrationen von L-DOPA doppelt und L-DOPA des Zentralnervensystems (ZNS) von etwa 1 % der verabreichten Dosis auf etwa 4 % an. Levodopa gelangt ungehindert aus dem systemischen Kreislauf in die Netzhaut und in das Gehirn, Dopamin und Carbidopa jedoch nicht. Nebenwirkungen werden deutlich verringert, wenn Carbidopa zusammen mit L-DOPA verabreicht wird, da die systemischen Spiegel des toxischen Metaboliten von L-DOPA, Dopamin, deutlich verringert werden. Bei den meisten Patienten reichen 25 mg Carbidopa aus, um die Nebenwirkungen von 100 mg L-DOPA, vor allem Übelkeit(18), zu 90 % zu kontrollieren. Einige Patienten benötigen jedoch zusätzliches Carbidopa. Carbidopa hat sehr begrenzte Nebenwirkungen, wenn es allein verabreicht wird(18). Daher planen die Forscher, 35 mg Carbidopa mit jeweils 100 mg Levodopa zu verwenden, um unerwünschte Ereignisse bei fast allen Teilnehmern zu kontrollieren.

L-DOPA ist der natürliche Ligand für GPR143 in den RPE-Zellen(8). Die Absicht der Forscher ist es, das für RPE-Oberflächenrezeptoren (GPR 143) verfügbare L-DOPA zu erhöhen und gleichzeitig die periphere Toxizität zu minimieren. Dieses Konzept ist einzigartig, da alle anderen Verwendungen von L-DOPA auf der ZNS-Umwandlung von L-DOPA in Dopamin beruhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen(19).

Behandlungen:

1. Carbidopa-Levodopa 35–100 mg, dosiert hs für 45 Tage, gefolgt von Carbidopa-Levodopa 35–100 mg, dosiert am Morgen, mit Abendessen und hs für 45 Tage. Die zweite Dosierungsperiode entspricht einer moderaten Dosis von Carbidopa-Levodopa bei Patienten mit Morbus Parkinson (maximale Tagesdosis 200-800 mg).
2. Placebo verabreicht hs für 45 Tage, gefolgt von Placebo am Morgen, mit Abendessen und hs für 45 Tage.

Placebo und aktives Medikament werden als äußerlich identische Kapseln dosiert.

Anzahl der Teilnehmer: Noch keine Rekrutierung, stratifiziert nach Nicht-Studienauge, das normal ist, trockene AMD oder feuchte AMD und unter Verwendung einer Tabelle mit Zufallszahlen randomisiert. Die geschätzte Bildschirmausfallrate beträgt 50 %. Die Stichprobengröße basiert auf einer erfolgreichen Studie zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Dunkeladaptation mit Retinol, die bei 52 Patienten pro Studienarm innerhalb von 30 Tagen eine signifikante Verbesserung zeigte.

Dauer: 87-114 Tage (80-100 Behandlungstage). Besuche 1 (Screening) und 2 (Randomisierung) können innerhalb von 1 Woche geplant werden. Der erste Besuch nach der Randomisierung, Besuch 3, findet 40–50 Tage nach Besuch 2 statt. Besuch 4 (Ende der Studie) findet 40–50 Tage nach Besuch 3 statt. Dieser Zeitplan lässt aus logistischen Gründen und aus Gründen der Patientenfreundlichkeit ein Zeitfenster von 10 Tagen für Studienbesuche zu.

Die Gesamtdauer der Studie für die Aufnahme und Behandlung, Screening von 5 Patienten pro Woche, beträgt etwa 10 Monate.

Primärer Endpunkt: Eine statistisch signifikante Verbesserung durch Carbidopa-Levodopa-Behandlung in einem der folgenden Punkte: Dunkelanpassung; BCVA; LLVA; Drusen oder retikuläre Pseudodrusen, gemessen durch optische Kohärenztomographie (OCT) im Spektralbereich (SD)

Messungen:

1. Demografische Daten bei Besuch 1;
2. Anamnese und körperliche Untersuchung bei Besuch 1;
3. Elektrokardiogramm (EKG), komplettes Blutbild (CBC), Chem 20 und HbA1C bei Besuch 1;
4. Vitalzeichen bei Visiten 1,3,4,5 und 6;
5. Ungerichtete Bewertung unerwünschter Ereignisse bei den Besuchen 1, 2, 3 und 4;
6. Augenanamnese und umfassende Augenuntersuchung, einschließlich Dunkelanpassung und SD-OCT bei Besuch 2 (Baseline);
7. Fragebogen mit niedriger Leuchtdichte bei Visiten 2, 3 und 4;
8. Pillenzahl bei den Besuchen 3 und 4;
9. Neumessung der Dunkeladaptation, der Sehschärfe unter normalen und schwachen Lichtverhältnissen und SD OCT bei den Visiten 3 und 4 (Ende der Studie);

Statistik: Varianzanalyse mit unabhängigen Variablen:

1. Aktives Medikament vs. Placebo;
2. Logarithmus der täglichen Wirkstoffdosis;
3. Behandlungsdauer (Messungen bei Visiten 3, 4, 5 und 6.