Karbidopa-levodopan turvallisuus- ja tehotutkimus potilailla, joilla on silmänpohjan rappeuma

Ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma (AMD) on yleisin sokeuden syy yli 50-vuotiailla kehittyneissä maissa(1,2). AMD yleistyy ihmisten ikääntyessä, ja se on yleisempää heikosti pigmentoiduilla henkilöillä(3). AMD näyttää olevan yleisempää Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla kuin niillä, joilla ei ole (4). AREDS-ravintolisät hidastavat tehokkaasti AMD:n (5) etenemistä. Suurin osa AMD:stä on "kuivaa AMD:tä", joka etenee suhteellisen hitaasti ja voi heikentää näköä, mutta ei yleensä johda lailliseen sokeuteen. On olemassa kaksi AMD:n muotoa, "märkä AMD" ja maantieteellinen atrofia (GA), jotka voivat aiheuttaa syvällisempää näönmenetystä. Yhteensä niitä esiintyy noin 25 %:lla AMD-potilaista(5). Märkä AMD johtuu verkkokalvon alla olevien epänormaalien verisuonten uudesta kasvusta. Uusien verisuonten uskotaan johtuvan verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) liiallisesta vapautumisesta verkkokalvon pigmenttiepiteelisolujen (RPE) toimesta(6). Märkää AMD:tä hoidetaan nyt tehokkaasti silmänsisäisillä VEGF-estäjien injektioilla (2). Geographic Atrophy, toinen kehittyneen AMD:n muoto, edustaa RPE-solujen ja niiden päällä olevan neurosensorisen verkkokalvon polttokuolemaa. GA:lle ei ole nykyistä hoitoa. Epäillään, että GA johtuu osittain paikallisesta tulehdusvasteesta, RPE-solujen vaurioitumisesta ja RPE-solujen toiminnan menetyksestä (7). Voidaan myös olettaa, että RPE-solujen stimulaatio vapauttamaan voimakas neurotrofinen tekijä, pigmentepiteeliperäinen tekijä (PEDF), voi hidastaa GA:n etenemistä.

Vuonna 2008 tohtori Brian McKay tunnisti reseptorin, G-proteiiniin kytketyn reseptorin #143 (GPR143), RPE-solujen pinnalla ja havaitsi, että L-DOPA oli GPR143:n luonnollinen ligandi tai stimulaattori(8). Tri McKay osoitti, että RPE-solujen käsittely eksogeenisellä L-DOPA:lla johti ylimääräisen PEDF:n vapautumiseen. Myöhemmässä työssä tohtori McKayn ryhmä osoitti myös, että PEDF:n L-DOPA-stimulaatio RPE-soluissa liittyi myös VEGF:n laskuun(9). Niinpä tohtori McKay oletti, että eksogeeninen L-DOPA voi estää AMD:n puhkeamisen tai etenemisen märkäksi AMD:ksi.

Vuonna 2015 tohtori McKay ja hänen työtoverinsa julkaisivat paperin, joka osoitti, että L-DOPA:lla hoidetuilla potilailla AMD:n ilmaantuminen viivästyi 8 vuotta verrattuna potilaisiin, joita ei ollut hoidettu L-DOPA:lla. 10). Lisäksi ne, joilla oli AMD ja kehittyivät märkä AMD, tekivät sen 5 vuotta myöhemmin kuin ne, joilla ei ollut aiemmin L-DOPA-hoitoa(10). L-DOPA on pigmentaatioreitin välituote. Tohtori McKay ja hänen työtoverinsa ehdottivat, että syy, miksi tummapigmenttiset rodut eivät saa AMD:tä läheskään yhtä usein kuin vaaleampipigmenttiset rodut, on se, että ne tuottavat enemmän pigmenttiä ja siten enemmän L-DOPAa stimuloimaan GPR143:a RPE-soluissa. Tämän hypoteesin mukaan stimuloidut RPE-solut vapauttavat PEDF:ää ja vähentävät VEGF:ää, jotka yhdessä ovat vastuussa suojaavasta vaikutuksesta.

Koska AMD:lle ei ole olemassa vakiintuneita eläinmalleja ja L-DOPAlla on hyvä turvallisuusprofiili terveillä vapaaehtoisilla ja Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla(11), tutkijat ehdottavat tulevaa koetta L-DOPAn turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi. AMD-potilaiden populaatio. Osallistujat saavat tietoisia L-DOPAn mahdollisista sivuvaikutuksista, jotka on lueteltu tietoisessa suostumuksessa suostumusprosessin aikana. Haitalliset tapahtumat tuodaan esiin haastattelemalla osallistujia jokaisella vierailulla. Osallistujia kehotetaan myös soittamaan paikalle, jos heillä on lääketieteellisiä ongelmia käyntien välillä.

Tutkijat käyttävät myös tätä turvallisuustutkimusta selvittääkseen, onko L-DOPA:lla positiivinen vaikutus AMD:n sijaisbiomarkkereihin. Arvioitavia korvikemarkkereita ovat adaptaatio pimeään (12,13), paras korjattu näöntarkkuus (BCVA), matalan luminanssin näöntarkkuus (LLVA) (14) sekä drusenin (15) ja retikulaarisen pseudodrusenin (16) koko ja lukumäärä. . Edellinen tutkimus, jossa retinolia käytti 104 potilasta, paransi merkittävästi pimeään sopeutumista 30 päivässä.(17) Siksi tutkijat odottavat näkevänsä parannuksia L-DOPA:n kanssa suhteellisen lyhyessä ajassa. Tämä tutkimus auttaa myös tutkijoita valmistautumaan L-DOPA:n vaiheen 3 tutkimukseen AMD:ssä.

L-DOPA:n ja karbidopan farmakologia

L-DOPA muodostuu tyrosiinin 3-hydroksylaatiolla tyrosiini-3-mono-oksigenaasin (tyrosinaasin) vaikutuksesta.(18) L-DOPA:n ensisijainen metabolinen reitti on dekarboksylaatio aminohappodekarboksylaasin vaikutuksesta dopamiiniksi, joka on vastuussa suurimmasta osasta, mutta ei kaikesta, sen farmakologisista vaikutuksista ja toksisuudesta. Kun karbidopaa annetaan L-DOPA:n kanssa, L-DOPA:n kaksois- ja keskushermoston (CNS) L-DOPA:n systeemiset tasot kasvavat noin 1 %:sta annetusta annoksesta noin 4 %:iin. Levodopa kulkeutuu vapaasti systeemisestä verenkierrosta verkkokalvoon ja aivoihin, mutta dopamiini ja karbidopa eivät. Haittatapahtumat vähenevät huomattavasti, kun karbidopaa annetaan L-DOPA:n kanssa, koska L-DOPA:n toksisen metaboliitin, dopamiinin, systeemiset tasot vähenevät huomattavasti. Useimmilla potilailla 25 mg karbidopaa riittää hallitsemaan 100 mg:n L-DOPA:n sivuvaikutukset, pääasiassa pahoinvointi(18), 90 prosentilla. Jotkut potilaat tarvitsevat kuitenkin ylimääräistä karbidopaa. Carbidopalla on hyvin vähän sivuvaikutuksia, kun sitä annetaan yksinään (18). Siksi tutkijat aikovat käyttää 35 mg karbidopaa jokaisen 100 mg:n levodopaa kohden haittavaikutusten hallitsemiseksi lähes kaikilla osallistujilla.

L-DOPA on GPR143:n luonnollinen ligandi RPE-soluissa (8). Tutkijoiden tarkoituksena on lisätä RPE-pintareseptorien (GPR 143) käytettävissä olevaa L-DOPA:ta samalla kun minimoidaan perifeerinen toksisuus. Tämä konsepti on ainutlaatuinen, koska kaikki muut L-DOPA:n käyttötarkoitukset perustuvat L-DOPA:n keskushermoston muuntamiseen dopamiiniksi halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi(19).

Hoidot:

1. Karbidopa-levodopa 35-100 mg annosteltuna hs 45 päivän ajan, jonka jälkeen karbidopa-levodopa 35-100 mg aamulla illallisen ja hs 45 päivän ajan. Toinen annostelujakso vastaa kohtalaista karbidopa-levodopa-annosta Parkinsonin tautia sairastaville potilaille (maksimivuorokausiannos 200-800 mg).
2. Plaseboa annosteltiin hs 45 päivän ajan, jota seurasi lumelääke aamulla illallisen kanssa ja hs 45 päivän ajan.

Plasebo ja aktiivinen lääke annostellaan ulkonäöltään samanlaisina kapseleina.

Osallistujien määrä: Ei vielä rekrytoimassa, ositettu sen mukaan, onko normaali, kuiva AMD tai märkä AMD ja satunnaistettu käyttämällä satunnaislukutaulukkoa. Arvioitu näytön virheprosentti on 50 %. Otoskoko perustuu onnistuneeseen tutkimukseen, jossa hoidettiin retinolilla potilaita, joilla oli heikentynyt sopeutuminen pimeään. Tutkimus parani merkittävästi 30 päivässä 52 potilaalla tutkimusryhmää kohden.

Kesto: 87-114 päivää (80-100 päivää hoitoa). Käynnit 1 (seulonta) ja 2 (satunnaistaminen) voidaan varata viikon sisällä. Ensimmäinen käynti satunnaistamisen jälkeen, käynti 3, tapahtuu 40-50 päivää käynnin 2 jälkeen. Käynti 4 (tutkimuksen loppu) tapahtuu 40-50 päivää käynnin 3 jälkeen. Tämä aikataulu mahdollistaa 10 päivän ikkunan opintokäynneille logistisista syistä ja potilaan mukavuudesta.

Ilmoittautumisen ja hoidon, 5 potilaan seulonnan viikossa, kokeen kokonaiskesto on noin 10 kuukautta.

Ensisijainen päätepiste: Tilastollisesti merkitsevä parannus karbidopa-levodopa-hoidolla missä tahansa seuraavista: pimeään mukautuminen; BCVA; LLVA; drusen tai retikulaarinen pseudodrusen mitattuna spektrialueen (SD) optisella koherenssitomografialla (OCT)

Mitat:

1. Väestötiedot vierailulla 1;
2. Lääketieteellinen historia ja fyysinen tarkastus vierailulla 1;
3. Elektrokardiogrammi (EKG), täydellinen verenkuva (CBC), Chem 20 ja HbA1C käynnillä 1;
4. Elintoiminnot vierailuilla 1, 3, 4, 5 ja 6;
5. Haittavaikutusten suuntaamaton arviointi käynneillä 1, 2, 3 ja 4;
6. Oftalminen historia ja kattava silmätutkimus, mukaan lukien tummaan sopeutuminen ja SD OCT käynnillä 2 (perustilanne);
7. Matala luminanssi -kysely käyntien 2, 3 ja 4 yhteydessä;
8. Pillereiden määrä vierailuilla 3 ja 4;
9. Pimeään sopeutumisen, näöntarkkuuden uudelleenmittaus normaaleissa ja heikossa valaistuksessa sekä SD OCT vierailuilla 3 ja 4 (tutkimuksen lopussa);

Tilastot: Varianssianalyysi riippumattomien muuttujien kanssa:

1. Aktiivinen lääke vs plasebo;
2. Aktiivisen lääkkeen päivittäisen annoksen logaritmi;
3. Hoidon kesto (mittaukset käynneillä 3, 4, 5 ja 6.