Un estudio de seguridad y eficacia de carbidopa-levodopa en pacientes con degeneración macular

La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es la causa más común de ceguera en personas mayores de 50 años en el mundo desarrollado(1,2). AMD se vuelve más común a medida que las personas envejecen y es más común en personas con pigmentación ligera (3). AMD parece más común en pacientes con enfermedad de Parkinson que en aquellos sin (4). Los complementos nutricionales AREDS son eficaces para retrasar el progreso de la DMAE intermedia(5). La mayoría de AMD es "AMD seca", que progresa con relativa lentitud y puede afectar la visión, pero por lo general no conduce a la ceguera legal. Hay dos formas de AMD, "AMD húmeda" y atrofia geográfica (GA), que pueden causar una pérdida de visión más profunda. En conjunto, ocurren en alrededor del 25 % de los pacientes con AMD(5). La AMD húmeda se debe a un nuevo crecimiento de vasos sanguíneos anormales debajo de la retina. Se cree que los nuevos vasos sanguíneos se deben a una liberación excesiva de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por parte de las células del epitelio pigmentario de la retina (RPE) (6). La AMD húmeda ahora se trata de manera efectiva con inyecciones intraoculares de inhibidores de VEGF (2). La atrofia geográfica, la otra forma de AMD avanzada, representa la muerte focal de las células del RPE y la retina neurosensorial suprayacente. No existe un tratamiento actual para la AG. Se sospecha que la AG se debe en parte a una respuesta inflamatoria localizada, daño a las células del RPE y pérdida de la función de las células del RPE(7). También se puede especular que la estimulación de las células del RPE para que liberen un factor neurotrófico potente, el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF, por sus siglas en inglés), puede retrasar la progresión de la AG.

En 2008, el Dr. Brian McKay identificó un receptor, el receptor n.º 143 (GPR143) acoplado a proteína G, en la superficie de las células del RPE y descubrió que la L-DOPA era el ligando natural o estimulador de GPR143(8). El Dr. McKay demostró que el tratamiento de las células del RPE con L-DOPA exógena dio como resultado la liberación de PEDF adicional. En un trabajo posterior, el grupo del Dr. McKay también demostró que la estimulación con L-DOPA del PEDF en las células del RPE también se asoció con una disminución del VEGF(9). Por lo tanto, el Dr. McKay planteó la hipótesis de que la L-DOPA exógena puede prevenir la aparición de AMD o la progresión a AMD húmeda.

En 2015, el Dr. McKay y sus asociados publicaron un artículo que mostraba que los pacientes que habían sido tratados con L-DOPA tenían un retraso en la aparición de AMD de 8 años, en comparación con los pacientes que no habían sido tratados con L-DOPA. 10). Además, aquellos que tenían AMD y desarrollaron AMD húmeda, lo hicieron 5 años más tarde que aquellos sin antecedentes de tratamiento con L-DOPA(10). L-DOPA es un intermediario en la vía de la pigmentación. El Dr. McKay y sus asociados sugirieron que la razón por la que las razas de pigmentación oscura no desarrollan AMD con tanta frecuencia como las razas de pigmentación más clara es que producen más pigmento y, por lo tanto, más L-DOPA para estimular GPR143 en las células del RPE. Según esta hipótesis, las células RPE estimuladas liberan PEDF y disminuyen VEGF, que en conjunto son responsables del efecto protector.

Dado que no hay modelos animales establecidos para AMD, y L-DOPA tiene un buen perfil de seguridad en voluntarios sanos y pacientes con enfermedad de Parkinson(11), los investigadores proponen un experimento prospectivo para determinar la seguridad y tolerabilidad de L-DOPA, en un población de pacientes con DMAE. Los participantes serán conscientes de los posibles efectos secundarios de la L-DOPA, que se enumeran en el consentimiento informado, durante el proceso de consentimiento. Los eventos adversos se obtendrán interrogando a los participantes en cada visita. También se recomendará a los participantes que llamen al sitio si tienen algún problema médico entre visitas.

Los investigadores también utilizarán este estudio de seguridad para examinar si la L-DOPA tiene un efecto positivo en los biomarcadores sustitutos de AMD. Los marcadores sustitutos a evaluar son la adaptación a la oscuridad(12,13), la mejor agudeza visual corregida (BCVA), la agudeza visual de baja luminancia (LLVA)(14) y el tamaño y número de drusas(15) y pseudodrusas reticulares(16) . Un ensayo anterior, con retinol en 104 pacientes, mejoró significativamente la adaptación a la oscuridad en 30 días.(17) Por lo tanto, los investigadores esperan ver mejoras con L-DOPA en un tiempo relativamente corto. Este estudio también ayudará a los investigadores a prepararse para un estudio de fase 3 de L-DOPA en AMD.

Farmacología de L-DOPA y carbidopa

La L-DOPA se forma por la 3-hidroxilación de la tirosina por la tirosina-3-monooxigenasa (tirosinasa).(18) La principal ruta metabólica de la L-DOPA es la descarboxilación por el aminoácido descarboxilasa a dopamina, que es responsable de la mayoría, pero no de todos, sus efectos farmacológicos y toxicidad. Cuando se administra carbidopa con L-DOPA, los niveles sistémicos de L-DOPA doble y del sistema nervioso central (SNC) aumentan de aproximadamente el 1 % de la dosis administrada a aproximadamente el 4 %. La levodopa pasa libremente de la circulación sistémica a la retina y el cerebro, pero no así la dopamina y la carbidopa. Los eventos adversos disminuyen notablemente cuando se administra carbidopa con L-DOPA, porque los niveles sistémicos del metabolito tóxico de L-DOPA, la dopamina, se reducen notablemente. En la mayoría de los pacientes, 25 mg de carbidopa son suficientes para controlar los efectos secundarios de 100 mg de L-DOPA, principalmente náuseas (18), en un 90 %. Sin embargo, algunos pacientes requieren carbidopa suplementaria adicional. La carbidopa tiene efectos secundarios muy limitados cuando se administra sola(18). Por lo tanto, los investigadores planean usar 35 mg de carbidopa con cada 100 mg de levodopa para controlar los eventos adversos en casi todos los participantes.

L-DOPA es el ligando natural de GPR143 en las células RPE(8). La intención de los investigadores es aumentar la L-DOPA disponible para los receptores de superficie RPE (GPR 143) mientras se minimiza la toxicidad periférica. Este concepto es único, porque todos los demás usos de la L-DOPA se basan en la conversión del SNC de la L-DOPA en dopamina para producir el efecto deseado(19).

Tratos:

1. Carbidopa-levodopa 35-100 mg dosificado hs por 45 días, seguido de carbidopa-levodopa 35-100 mg dosificado por la mañana, con la cena y hs por 45 días. El segundo período de dosificación es el equivalente a una dosis moderada de carbidopa-levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (dosis máxima diaria 200-800 mg).
2. Placebo dosificado hs durante 45 días, seguido de placebo dosificado por la mañana, con la cena y hs durante 45 días.

El placebo y el medicamento activo se dosificarán en forma de cápsulas, de apariencia idéntica.

Número de participantes: Aún no reclutados, estratificados por ojo normal, DMAE seca o DMAE húmeda que no son del estudio y asignados al azar mediante una tabla de números aleatorios. La tasa estimada de falla de la pantalla es del 50%. El tamaño de la muestra se basa en un estudio exitoso que trató a pacientes con problemas de adaptación a la oscuridad con retinol, que mostró una mejora significativa en 30 días con 52 pacientes por grupo de estudio.

Duración: 87-114 días (80-100 días de tratamiento). Las visitas 1 (detección) y 2 (aleatorización) se pueden programar en 1 semana. La primera visita después de la aleatorización, la Visita 3, tendrá lugar entre 40 y 50 días después de la Visita 2. La Visita 4 (fin del estudio) tendrá lugar entre 40 y 50 días después de la Visita 3. Este cronograma permite una ventana de 10 días para visitas de estudio, por razones logísticas y conveniencia del paciente.

La duración general del ensayo para la inscripción y el tratamiento, con la detección de 5 pacientes por semana, será de aproximadamente 10 meses.

Criterio de valoración principal: una mejora estadísticamente significativa con el tratamiento con carbidopa-levodopa en cualquiera de: adaptación a la oscuridad; BCVA; LVA; drusas o pseudodrusas reticulares medidas por tomografía de coherencia óptica (OCT) de dominio espectral (SD)

Mediciones:

1. datos demográficos en la visita 1;
2. Historial Médico y Examen Físico en la Visita 1;
3. Electrocardiograma (ECG), conteo sanguíneo completo (CBC), Chem 20 y HbA1C en la Visita 1;
4. Signos vitales en las Visitas 1,3,4,5 y 6;
5. Evaluación no dirigida de eventos adversos en las Visitas 1, 2, 3 y 4;
6. Historial oftálmico y examen completo de los ojos, incluida la adaptación a la oscuridad y SD OCT en la visita 2 (línea de base);
7. Cuestionario de baja luminancia en las visitas 2, 3 y 4;
8. Recuento de pastillas en las Visitas 3 y 4;
9. Nueva medición de la adaptación a la oscuridad, agudeza visual en condiciones normales y de poca luz y SD OCT en las visitas 3 y 4 (fin del estudio);

Estadística: Análisis de Varianza con Variables Independientes:

1. Fármaco Activo vs Placebo;
2. Logaritmo de la dosis diaria de fármaco activo;
3. Duración del tratamiento (mediciones en las Visitas 3, 4, 5 y 6.