Um estudo de segurança e eficácia da carbidopa-levodopa em pacientes com degeneração macular

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é a causa mais comum de cegueira, em indivíduos com mais de 50 anos, no mundo desenvolvido(1,2). A DMRI torna-se mais comum à medida que as pessoas envelhecem e é mais comum em indivíduos levemente pigmentados(3). AMD parece mais comum em pacientes com doença de Parkinson, do que naqueles sem (4). Os suplementos nutricionais AREDS são eficazes em retardar o progresso da DMRI intermediária(5). A maioria das DMRI é "DMRI seca", que progride de forma relativamente lenta e pode prejudicar a visão, mas geralmente não leva à cegueira legal. Existem duas formas de AMD, "DMRI úmida" e atrofia geográfica (GA), que podem causar perda de visão mais profunda. Em conjunto, ocorrem em cerca de 25% dos pacientes com DMRI(5). A DMRI úmida ocorre devido ao novo crescimento de vasos sanguíneos anormais sob a retina. Acredita-se que os novos vasos sanguíneos sejam devidos a uma liberação excessiva de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) pelas células do epitélio pigmentar da retina (RPE)(6). A DMRI úmida agora é efetivamente tratada com injeções intraoculares de inibidores de VEGF(2). A Atrofia Geográfica, a outra forma de DMRI avançada, representa a morte focal das células do EPR e da retina neurossensorial sobrejacente. Não há tratamento atual para AG. Suspeita-se que a AG se deva em parte a uma resposta inflamatória localizada, dano às células do EPR e perda da função das células do EPR(7). Também pode ser especulado que a estimulação das células RPE para liberar um potente fator neurotrófico, o fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF) pode retardar a progressão da AG.

Em 2008, o Dr. Brian McKay identificou um receptor, receptor acoplado à proteína G #143 (GPR143), na superfície das células RPE e descobriu que a L-DOPA era o ligante ou estimulador natural do GPR143(8). O Dr. McKay mostrou que o tratamento de células RPE com L-DOPA exógena resultou na liberação de PEDF adicional. Em trabalhos subseqüentes, o grupo do Dr. McKay também mostrou que a estimulação com L-DOPA do PEDF nas células do EPR também estava associada a uma diminuição do VEGF(9). Assim, o Dr. McKay levantou a hipótese de que a L-DOPA exógena pode prevenir o início da DMRI ou a progressão para DMRI úmida.

Em 2015, o Dr. McKay e seus associados publicaram um artigo que mostrava que os pacientes tratados com L-DOPA tiveram um atraso de 8 anos no início da DMRI, em comparação com os pacientes que não foram tratados com L-DOPA ( 10). Além disso, aqueles que tiveram DMRI e desenvolveram DMRI exsudativa o fizeram 5 anos mais tarde do que aqueles sem histórico de tratamento com L-DOPA(10). L-DOPA é um intermediário na via de pigmentação. O Dr. McKay e seus associados sugeriram que a razão pela qual as raças de pigmentação escura não desenvolvem DMRI com tanta frequência quanto as raças de pigmentação mais clara é que elas produzem mais pigmento e, portanto, mais L-DOPA para estimular o GPR143 nas células RPE. De acordo com essa hipótese, as células do EPR estimuladas liberam PEDF e diminuem o VEGF, que juntos são responsáveis ​​pelo efeito protetor.

Uma vez que não existem modelos animais estabelecidos para AMD, e a L-DOPA tem um bom perfil de segurança em voluntários saudáveis ​​e pacientes com doença de Parkinson(11), os investigadores propõem um experimento prospectivo para determinar a segurança e tolerabilidade da L-DOPA, em um população de pacientes com DMRI. Os participantes serão informados sobre os possíveis efeitos colaterais da L-DOPA, listados no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, durante o processo de consentimento. Os eventos adversos serão provocados por meio de questionamentos aos participantes em cada visita. Os participantes também serão orientados a ligar para o local, caso tenham algum problema médico entre as visitas.

Os investigadores também usarão este estudo de segurança para examinar se a L-DOPA tem um efeito positivo nos biomarcadores substitutos da AMD. Os marcadores substitutos a serem avaliados são adaptação ao escuro(12,13), melhor acuidade visual corrigida (BCVA), acuidade visual de baixa luminância (LLVA)(14), tamanho e número de drusas(15) e pseudodrusas reticulares(16) . Um ensaio anterior, com retinol em 104 pacientes, melhorou significativamente a adaptação ao escuro em 30 dias.(17) Portanto, os investigadores esperam ver melhorias com a L-DOPA em um tempo relativamente curto. Este estudo também ajudará os investigadores a se prepararem para um estudo de Fase 3 da L-DOPA na AMD.

Farmacologia da L-DOPA e carbidopa

A L-DOPA é formada pela 3-hidroxilação da tirosina pela tirosina-3-monooxigenase (tirosinase).(18) A principal via metabólica da L-DOPA é a descarboxilação pela aminoácido descarboxilase em dopamina, que é responsável pela maioria, mas não por todos, de seus efeitos farmacológicos e toxicidade. Quando a carbidopa é administrada com L-DOPA, os níveis sistêmicos de L-DOPA duplicam e o L-DOPA do sistema nervoso central (SNC) aumenta de cerca de 1% da dose administrada para cerca de 4%. A levodopa passa livremente da circulação sistêmica para a retina e o cérebro, mas a dopamina e a carbidopa não. Os eventos adversos diminuem acentuadamente quando a carbidopa é administrada com L-DOPA, porque os níveis sistêmicos do metabólito tóxico da L-DOPA, a dopamina, são acentuadamente reduzidos. Na maioria dos pacientes, 25 mg de carbidopa são suficientes para controlar os efeitos colaterais de 100 mg de L-DOPA, principalmente náuseas(18), em 90%. No entanto, alguns pacientes requerem carbidopa suplementar adicional. A carbidopa tem efeitos colaterais muito limitados quando administrada isoladamente(18). Portanto, os investigadores planejam usar 35 mg de carbidopa com cada 100 mg de levodopa, a fim de controlar os eventos adversos em quase todos os participantes.

A L-DOPA é o ligante natural do GPR143 nas células do EPR(8). A intenção dos investigadores é aumentar a L-DOPA disponível para os receptores de superfície RPE (GPR 143) enquanto minimiza a toxicidade periférica. Este conceito é único, porque todos os outros usos da L-DOPA dependem da conversão da L-DOPA em dopamina pelo SNC, a fim de produzir o efeito desejado(19).

Tratamentos:

1. Carbidopa-levodopa 35-100 mg via hs por 45 dias, seguida de carbidopa-levodopa 35-100 mg via matutina, com jantar e hs por 45 dias. O segundo período de dosagem é equivalente a uma dose moderada de carbidopa-levodopa em pacientes com doença de Parkinson (dose diária máxima de 200-800 mg).
2. Placebo administrado hs por 45 dias, seguido de placebo administrado pela manhã, com jantar e hs por 45 dias.

O placebo e a medicação ativa serão dosados ​​em cápsulas, de aparência idêntica.

Número de participantes: ainda não recrutados, estratificados por olho não estudado sendo normal, DMRI seca ou DMRI úmida e randomizados usando uma tabela de números aleatórios. A taxa de falha de tela estimada é de 50%. O tamanho da amostra é baseado em um estudo bem-sucedido tratando pacientes com adaptação ao escuro prejudicada com retinol, que mostrou melhora significativa em 30 dias com 52 pacientes por braço de estudo.

Duração: 87-114 dias (80-100 dias de tratamento). As visitas 1 (triagem) e 2 (randomização) podem ser agendadas em 1 semana. A primeira visita após a randomização, Visita 3, ocorrerá 40-50 dias após a Visita 2. A Visita 4 (fim do estudo) ocorrerá 40-50 dias após a Visita 3. Este cronograma permite uma janela de 10 dias para visitas de estudo, por razões logísticas e conveniência do paciente.

A duração geral do estudo para inscrição e tratamento, triagem de 5 pacientes por semana, será de aproximadamente 10 meses.

Ponto final primário: Uma melhoria estatisticamente significativa pelo tratamento com carbidopa-levodopa em qualquer um dos seguintes: adaptação ao escuro; BCVA; LVVA; drusas ou pseudodrusas reticulares medidas por tomografia de coerência óptica (OCT) de domínio espectral (SD)

Medidas:

1. Demografia na Visita 1;
2. Histórico Médico e Exame Físico na Visita 1;
3. Eletrocardiograma (ECG), hemograma completo (CBC), Chem 20 e HbA1C na Visita 1;
4. Sinais vitais nas Visitas 1,3,4,5 e 6;
5. Avaliação não direcionada de eventos adversos nas Visitas 1,2, 3 e 4;
6. História oftalmológica e exame oftalmológico abrangente, incluindo adaptação ao escuro e SD OCT na visita 2 (linha de base);
7. Questionário de baixa luminância nas visitas 2, 3 e 4;
8. Contagem de comprimidos nas visitas 3 e 4;
9. Nova medição da adaptação ao escuro, acuidade visual em condições normais e de pouca luz e SD OCT nas Visitas 3 e 4 (Fim do Estudo);

Estatística: Análise de Variância com Variáveis ​​Independentes:

1. Droga Ativa vs Placebo;
2. Logaritmo da dose diária de fármaco ativo;
3. Duração do tratamento (medidas nas Visitas 3, 4, 5 e 6.