Een veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek van carbidopa-levodopa bij patiënten met maculaire degeneratie

Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD) is de meest voorkomende oorzaak van blindheid bij personen ouder dan 50 jaar in de ontwikkelde wereld(1,2). LMD komt vaker voor naarmate mensen ouder worden en komt vaker voor bij licht gepigmenteerde personen(3). LMD komt vaker voor bij patiënten met de ziekte van Parkinson dan bij patiënten zonder(4). De AREDS-voedingssupplementen zijn effectief in het vertragen van de voortgang van intermediaire AMD(5). De meeste AMD is "droge AMD", die relatief langzaam vordert en het gezichtsvermogen kan schaden, maar meestal niet leidt tot wettelijke blindheid. Er zijn twee vormen van AMD, "natte AMD" en geografische atrofie (GA), die een ernstiger gezichtsverlies kunnen veroorzaken. In totaal komen ze voor bij ongeveer 25% van de patiënten met LMD(5). Natte AMD is het gevolg van nieuwe groei van abnormale bloedvaten onder het netvlies. Aangenomen wordt dat de nieuwe bloedvaten het gevolg zijn van een overmatige afgifte van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) door de retinale pigmentepitheelcellen (RPE)(6). Natte LMD wordt nu effectief behandeld met intraoculaire injecties van VEGF-remmers(2). Geografische atrofie, de andere vorm van geavanceerde AMD, vertegenwoordigt de focale dood van de RPE-cellen en het bovenliggende neurosensorische netvlies. Er is momenteel geen behandeling voor GA. Vermoed wordt dat GA gedeeltelijk te wijten is aan een plaatselijke ontstekingsreactie, schade aan RPE-cellen en verlies van RPE-celfunctie(7). Er kan ook worden gespeculeerd dat stimulatie van RPE-cellen om een ​​krachtige neurotrofe factor vrij te maken, pigmentepitheel-afgeleide factor (PEDF), de progressie van GA kan vertragen.

In 2008 identificeerde Dr. Brian McKay een receptor, G-proteïne gekoppelde receptor #143(GPR143), op het oppervlak van RPE-cellen en ontdekte dat L-DOPA de natuurlijke ligand of stimulator van GPR143(8) was. Dr. McKay toonde aan dat behandeling van RPE-cellen met exogeen L-DOPA resulteerde in het vrijkomen van extra PEDF. In daaropvolgend werk toonde de groep van Dr. McKay ook aan dat L-DOPA-stimulatie van PEDF in RPE-cellen ook geassocieerd was met een afname van VEGF(9). Dr. McKay veronderstelde dus dat exogeen L-DOPA het begin van AMD of progressie naar natte AMD zou kunnen voorkomen.

In 2015 publiceerden Dr. McKay en zijn medewerkers een paper waaruit bleek dat patiënten die met L-DOPA waren behandeld, een vertraging van 8 jaar hadden in het begin van AMD, in vergelijking met patiënten die niet met L-DOPA waren behandeld. 10). Bovendien deden degenen die AMD hadden en natte AMD ontwikkelden dit 5 jaar later dan degenen zonder voorgeschiedenis van L-DOPA-behandeling(10). L-DOPA is een tussenproduct in de pigmentatieroute. Dr. McKay en zijn medewerkers suggereerden dat de reden dat donker gepigmenteerde rassen niet zo vaak AMD krijgen als lichter gepigmenteerde rassen, is dat ze meer pigment produceren, en dus meer L-DOPA om GPR143 op RPE-cellen te stimuleren. Volgens deze hypothese geven de gestimuleerde RPE-cellen PEDF af en verminderen ze VEGF, die samen verantwoordelijk zijn voor het beschermende effect.

Aangezien er geen gevestigde diermodellen zijn voor AMD en L-DOPA een goed veiligheidsprofiel heeft bij gezonde vrijwilligers en patiënten met de ziekte van Parkinson(11), stellen de onderzoekers een prospectief experiment voor om de veiligheid en verdraagbaarheid van L-DOPA te bepalen, in een patiëntenpopulatie met AMD. De deelnemers zullen tijdens het toestemmingsproces op de hoogte worden gebracht van mogelijke bijwerkingen van L-DOPA, die worden vermeld in de geïnformeerde toestemming. Bijwerkingen zullen worden uitgelokt door de deelnemers bij elk bezoek te ondervragen. De deelnemers wordt ook geadviseerd om de site te bellen als ze tussen de bezoeken door een medisch probleem hebben.

De onderzoekers zullen deze veiligheidsstudie ook gebruiken om te onderzoeken of L-DOPA een positief effect heeft op surrogaatbiomarkers van AMD. De te evalueren surrogaatmarkers zijn donkeraanpassing(12,13), best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA), gezichtsscherpte met lage luminantie (LLVA)(14), en de grootte en het aantal drusen(15) en reticulaire pseudodrusen(16) . Een eerdere proef, met retinol bij 104 patiënten, verbeterde de aanpassing aan het donker aanzienlijk in 30 dagen.(17) Daarom verwachten de onderzoekers verbetering met L-DOPA in relatief korte tijd. Deze studie zal de onderzoekers ook helpen zich voor te bereiden op een fase 3-studie van L-DOPA bij AMD.

Farmacologie van L-DOPA en carbidopa

L-DOPA wordt gevormd door 3-hydroxylering van tyrosine door tyrosine-3-monooxygenase (tyrosinase).(18) De primaire metabole route van L-DOPA is decarboxylering door aminozuurdecarboxylase tot dopamine, dat verantwoordelijk is voor de meeste, maar niet alle, farmacologische effecten en toxiciteit. Wanneer carbidopa wordt toegediend met L-DOPA, stijgen de systemische niveaus van L-DOPA dubbel en L-DOPA in het centrale zenuwstelsel (CZS) van ongeveer 1% van de toegediende dosis tot ongeveer 4%. Levodopa passeert vrijelijk van de systemische circulatie naar het netvlies en de hersenen, maar dopamine en carbidopa niet. Bijwerkingen nemen aanzienlijk af wanneer carbidopa samen met L-DOPA wordt toegediend, omdat de systemische niveaus van de toxische metaboliet van L-DOPA, dopamine, aanzienlijk worden verlaagd. Bij de meeste patiënten is 25 mg carbidopa voldoende om de bijwerkingen van 100 mg L-DOPA, voornamelijk misselijkheid(18), met 90% onder controle te houden. Sommige patiënten hebben echter aanvullende aanvullende carbidopa nodig. Carbidopa heeft zeer beperkte bijwerkingen als het alleen wordt gegeven(18). Daarom zijn de onderzoekers van plan om 35 mg carbidopa te gebruiken met elke 100 mg levodopa, om bijwerkingen bij bijna alle deelnemers onder controle te houden.

L-DOPA is de natuurlijke ligand voor GPR143 in de RPE-cellen(8). De bedoeling van de onderzoekers is om de L-DOPA die beschikbaar is voor RPE-oppervlaktereceptoren (GPR 143) te vergroten en tegelijkertijd de perifere toxiciteit te minimaliseren. Dit concept is uniek, omdat alle andere toepassingen van L-DOPA afhankelijk zijn van de CZS-omzetting van L-DOPA in dopamine om het gewenste effect te bereiken(19).

behandelingen:

1. Carbidopa-levodopa 35-100 mg gedoseerd hs gedurende 45 dagen, gevolgd door carbidopa-levodopa 35-100 mg gedoseerd in de ochtend, met avondeten en hs gedurende 45 dagen. De tweede doseringsperiode is het equivalent van een matige dosis carbidopa-levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson (maximale dagelijkse dosis 200-800 mg).
2. Placebo gedoseerd hs gedurende 45 dagen, gevolgd door placebo gedoseerd in de ochtend, bij het avondeten en hs gedurende 45 dagen.

Placebo en actieve medicatie worden gedoseerd als capsules, identiek qua uiterlijk.

Aantal deelnemers: nog niet aan het rekruteren, gestratificeerd naar niet-studieoog dat normaal is, droge AMD of natte AMD en gerandomiseerd met behulp van een tabel met willekeurige getallen. Het geschatte uitvalpercentage van het scherm is 50%. De steekproefomvang is gebaseerd op een succesvol onderzoek waarbij patiënten met een verminderde aanpassing aan het donker werden behandeld met retinol, dat een significante verbetering liet zien in 30 dagen met 52 patiënten per onderzoeksarm.

Duur: 87-114 dagen (80-100 dagen behandeling). Bezoeken 1 (screening) en 2 (randomisatie) kunnen binnen 1 week worden ingepland. Het eerste bezoek na randomisatie, bezoek 3, vindt 40-50 dagen na bezoek 2 plaats. Bezoek 4 (einde onderzoek) vindt 40-50 dagen na bezoek 3 plaats. Dit schema biedt een tijdsbestek van 10 dagen voor studiebezoeken, om logistieke redenen en gemak voor de patiënt.

De totale duur van het onderzoek voor inschrijving en behandeling, waarbij 5 patiënten per week worden gescreend, zal ongeveer 10 maanden zijn.

Primair eindpunt: een statistisch significante verbetering door behandeling met carbidopa-levodopa in een van: donkere aanpassing; BCVA; LLVA; drusen of reticulaire pseudodrusen gemeten door spectraal domein (SD) optische coherentietomografie (OCT)

Maten:

1. Demografische gegevens bij bezoek 1;
2. Medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek bij bezoek 1;
3. Elektrocardiogram (ECG), volledig bloedbeeld (CBC), Chem 20 en HbA1C bij bezoek 1;
4. Vitale functies bij bezoeken 1,3,4,5 en 6;
5. Niet-gerichte beoordeling van bijwerkingen bij bezoeken 1, 2, 3 en 4;
6. Oogheelkundige voorgeschiedenis en uitgebreid oogonderzoek, inclusief donkeradaptatie en SD OCT bij bezoek 2 (basislijn);
7. Vragenlijst met lage luminantie bij bezoeken 2, 3 en 4;
8. Aantal pillen bij bezoek 3 en 4;
9. Hermeting van donkeradaptatie, gezichtsscherpte onder normale en weinig lichtomstandigheden en SD OCT bij bezoeken 3 en 4 (einde van onderzoek);

Statistieken: analyse van variantie met onafhankelijke variabelen:

1. Actief medicijn versus placebo;
2. Logaritme van de dagelijkse dosis van het actieve geneesmiddel;
3. Duur van de behandeling (metingen bij bezoeken 3, 4, 5 en 6.