En undersøgelse af sikkerhed og effektivitet af Carbidopa-levodopa hos patienter med makuladegeneration

Aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er den mest almindelige årsag til blindhed hos personer over 50 år i den udviklede verden(1,2). AMD bliver mere almindelig efterhånden som mennesker bliver ældre, og er mere almindelig hos let pigmenterede individer(3). AMD forekommer mere almindelig hos patienter med Parkinsons sygdom end hos patienter uden(4). AREDS kosttilskud er effektive til at bremse udviklingen af ​​mellemliggende AMD(5). De fleste AMD er "tør AMD", som udvikler sig relativt langsomt og kan forringe synet, men som regel ikke fører til juridisk blindhed. Der er to former for AMD, "våd AMD" og geografisk atrofi (GA), som kan forårsage mere dybtgående synstab. Samlet forekommer de hos omkring 25 % patienter med AMD(5). Våd AMD skyldes ny vækst af unormale blodkar under nethinden. De nye blodkar menes at skyldes en overdreven frigivelse af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) fra retinale pigmentepitel (RPE) celler(6). Våd AMD behandles nu effektivt med intraokulære injektioner af VEGF-hæmmere(2). Geografisk atrofi, den anden form for avanceret AMD, repræsenterer fokal død af RPE-cellerne og den overliggende neurosensoriske nethinde. Der er ingen aktuel behandling for GA. Det er mistanke om, at GA til dels skyldes en lokaliseret inflammatorisk respons, beskadigelse af RPE-celler og tab af RPE-cellefunktion(7). Det kan også spekuleres i, at stimulering af RPE-celler til at frigive en potent neurotrofisk faktor, pigmentepitel-afledt faktor (PEDF) kan bremse progressionen af ​​GA.

I 2008 identificerede Dr. Brian McKay en receptor, G-proteinkoblet receptor #143(GPR143), på overfladen af ​​RPE-celler og opdagede, at L-DOPA var den naturlige ligand eller stimulator af GPR143(8). Dr. McKay viste, at behandling af RPE-celler med eksogen L-DOPA resulterede i frigivelsen af ​​yderligere PEDF. I efterfølgende arbejde viste Dr. McKays gruppe også, at L-DOPA-stimulering af PEDF i RPE-celler også var forbundet med et fald i VEGF(9). Dr. McKay antog således, at eksogen L-DOPA kan forhindre opståen af ​​AMD eller progression til våd AMD.

I 2015 udgav Dr. McKay og hans medarbejdere et papir, der viste, at patienter, der var blevet behandlet med L-DOPA, havde en forsinkelse i starten af ​​AMD med 8 år sammenlignet med patienter, der ikke var blevet behandlet med L-DOPA( 10). Derudover gjorde de, der havde AMD og fortsatte med at udvikle våd AMD, det 5 år senere end dem, der ikke havde nogen historie med L-DOPA-behandling(10). L-DOPA er et mellemprodukt i pigmenteringsvejen. Dr. McKay og hans medarbejdere antydede, at årsagen til, at mørkpigmenterede racer ikke får AMD nær så hyppigt som lysere pigmenterede racer, er, at de producerer mere pigment og dermed mere L-DOPA for at stimulere GPR143 på RPE-celler. Ifølge denne hypotese frigiver de stimulerede RPE-celler PEDF og nedsætter VEGF, som tilsammen er ansvarlige for den beskyttende effekt.

Da der ikke er etablerede dyremodeller for AMD, og ​​L-DOPA har en god sikkerhedsprofil hos raske frivillige og patienter med Parkinsons sygdom(11), foreslår efterforskerne et prospektivt eksperiment for at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​L-DOPA i en population af patienter med AMD. Deltagerne vil blive gjort opmærksomme på potentielle bivirkninger af L-DOPA, som er anført i det informerede samtykke, under samtykkeprocessen. Uønskede hændelser vil blive fremkaldt ved at spørge deltagerne ved hvert besøg. Deltagerne vil også blive bedt om at ringe til stedet, hvis de har et medicinsk problem mellem besøgene.

Efterforskerne vil også bruge denne sikkerhedsundersøgelse til at undersøge, om L-DOPA har en positiv effekt på surrogatbiomarkører for AMD. De surrogatmarkører, der skal evalueres, er mørk adaptation(12,13), bedst korrigeret synsstyrke (BCVA), lav luminans synsstyrke(LLVA)(14), og størrelsen og antallet af drusen(15) og retikulær pseudodrusen(16) . Et tidligere forsøg med retinol hos 104 patienter forbedrede markant mørketilpasningen på 30 dage.(17) Derfor forventer efterforskerne at se forbedringer med L-DOPA i løbet af relativt kort tid. Denne undersøgelse vil også hjælpe efterforskerne med at forberede et fase 3-studie af L-DOPA i AMD.

Farmakologi af L-DOPA og carbidopa

L-DOPA dannes ved 3-hydroxylering af tyrosin med tyrosin-3-monooxygenase (tyrosinase).(18) Den primære metaboliske vej for L-DOPA er decarboxylering med aminosyredecarboxylase til dopamin, som er ansvarlig for det meste, men ikke alle, af dets farmakologiske virkninger og toksicitet. Når carbidopa administreres sammen med L-DOPA, stiger de systemiske niveauer af L-DOPA dobbelt- og centralnervesystem (CNS) L-DOPA fra ca. 1 % af den administrerede dosis til ca. 4 %. Levodopa passerer frit fra det systemiske kredsløb ind i nethinden og hjernen, men det gør dopamin og carbidopa ikke. Bivirkninger reduceres markant, når carbidopa administreres sammen med L-DOPA, fordi systemiske niveauer af den toksiske metabolit af L-DOPA, dopamin, er markant reduceret. Hos de fleste patienter er 25 mg carbidopa tilstrækkeligt til at kontrollere bivirkninger af 100 mg L-DOPA, primært kvalme(18), med 90 %. Nogle patienter kræver dog yderligere supplerende carbidopa. Carbidopa har meget begrænsede bivirkninger, når det gives alene(18). Derfor planlægger efterforskerne at bruge 35 mg carbidopa med hver 100 mg levodopa for at kontrollere bivirkninger hos næsten alle deltagere.

L-DOPA er den naturlige ligand for GPR143 i RPE-cellerne(8). Efterforskernes hensigt er at øge den L-DOPA, der er tilgængelig for RPE-overfladereceptorer (GPR 143) og samtidig minimere perifer toksicitet. Dette koncept er unikt, fordi alle andre anvendelser af L-DOPA er afhængige af CNS-konvertering af L-DOPA til dopamin for at frembringe den ønskede effekt(19).

Behandlinger:

1. Carbidopa-levodopa 35-100 mg doseret hs i 45 dage, efterfulgt af carbidopa-levodopa 35-100 mg doseret om morgenen, med aftensmad og hs i 45 dage. Den anden doseringsperiode svarer til en moderat dosis carbidopa-levodopa til patienter med Parkinsons sygdom (maksimal daglig dosis 200-800 mg).
2. Placebo doseret hs i 45 dage, efterfulgt af placebo doseret om morgenen, med aftensmad og hs i 45 dage.

Placebo og aktiv medicin vil blive doseret som kapsler, identisk i udseende.

Antal deltagere: Endnu ikke rekrutteret, stratificeret efter ikke-studiet øje er normalt, tør AMD eller våd AMD og randomiseret ved hjælp af en tabel med tilfældige tal. Estimeret skærmfejlrate er 50 %. Prøvestørrelsen er baseret på en vellykket undersøgelse, der behandlede patienter med nedsat mørk tilpasning med retinol, som viste signifikant forbedring på 30 dage med 52 patienter pr. undersøgelsesarm.

Varighed: 87-114 dage (80-100 dages behandling). Besøg 1 (screening) og 2 (randomisering) kan planlægges inden for 1 uge. Det første besøg efter randomisering, besøg 3, finder sted 40-50 dage efter besøg 2. Besøg 4 (undersøgelsens afslutning) finder sted 40-50 dage efter besøg 3. Denne tidsplan giver mulighed for et 10-dages vindue til studiebesøg af logistiske årsager og patientens bekvemmelighed.

Samlet forsøgsvarighed for indskrivning og behandling, screening af 5 patienter om ugen, vil være cirka 10 måneder.

Primært endepunkt: En statistisk signifikant forbedring ved carbidopa-levodopa-behandling i enhver af: mørk tilpasning; BCVA; LLVA; drusen eller retikulær pseudodrusen målt ved spektral domæne (SD) optisk kohærens tomografi (OCT)

Mål:

1. Demografi ved besøg 1;
2. Sygehistorie og fysisk undersøgelse ved besøg 1;
3. Elektrokardiogram (EKG), fuldstændig blodtælling (CBC), Chem 20 og HbA1C ved besøg 1;
4. Vitale tegn ved besøg 1,3,4,5 og 6;
5. Ikke-rettet vurdering af uønskede hændelser ved besøg 1, 2, 3 og 4;
6. Oftalmisk anamnese og omfattende øjenundersøgelse, inklusive mørketilpasning og SD OCT ved besøg 2 (basislinje);
7. Spørgeskema med lav luminans ved besøg 2, 3 og 4;
8. Pilleantal ved besøg 3 og 4;
9. Genmåling af mørketilpasning, synsstyrke under normale og svage lysforhold og SD OCT ved besøg 3 og 4 (Undersøgelsens afslutning);

Statistik: Variansanalyse med uafhængige variable:

1. Aktivt lægemiddel vs placebo;
2. Logaritme af daglig dosis af aktivt lægemiddel;
3. Behandlingens varighed (målinger ved besøg 3, 4, 5 og 6.